26. marts 2021 • 2 kommentarer

RESUS – Aminoglykosider: Bedre Cost-Benefit end vi Går og Tror?

Studie: Carlsen et al. The effect of short-course gentamicin therapy on kidney function in patients with bacteremia – a retrospective cohort study

PubMed ID: 30225746 DOI: 10.1007/s10096-018-3376-6

Meget veludført retrospektivt studie, som ikke formår at finde statistisk signifikante forskelle i incidensen af AKI hos patienter med bakteriæmi behandlet med gentamicin i én enkelt daglig dosis og i maks 3 dage sammenlignet med anden antibiotikabehandling. Studiet anvender statistiske modeller til at sikre høj homogenicitet imellem grupperne, men undlader at justere for andre vigtige confoundere for AKI, såsom sepsis, væskebehandling og behandling med andre nefrotoksiske stoffer, hvilket kan have skævvredet studiets resultater.

Baggrund:

Aminoglykosider har et stort antimikrobielt potentiale, men har længe været associerede med nefrotoksiske bivirkninger, hvilket har begrænset brugen. Meget af litteraturen på området undersøger behandling med enten flere daglige administrationer eller længere end 3 dages varighed, hvilket menes at øge risikoen for nefrotoksiske bivirkninger væsentligt. I Danmark har vi længe anbefalet kun én enkelt daglig dosis samt behandling i maks 3 dage med dosisjustering og nedsat frekvens ved nedsat nyrefunktion. Trods dette er der stadig en udbredt opfattelse af at aminoglykosider medbringer en stor risiko for at forårsage akut nyreskade. Dette studie undersøger risikoen for udvikling af AKI ved kort (<3 dage) behandling med gentamicin i kun en enkelt daglig dosis.

Gentamicin har potentialet til at sænke brugen af mere bredspektret antibiotika (særligt brugen af piperacillin/tazobactam ved urinvejsinfektioner) i akutafdelingen, hvilket kan bidrage til at sænke hastigheden på udviklingen af resistens. Kan gentamicin opstartes sikkert i akutafdelingen kan en væsentlig andel af patienterne vi nu starter i pip/tazo dækkes ind for deres infektion uden behov for at anvende nogle af vores sidste forsvarslinjer mod resistensudviklingen.

Hvilket spørgsmål stiller artiklen?

Har patienter med bakteriæmi, der behandles med kort (<3 dage) gentamicinbehandling i en enkelt daglig dosis højere risiko for at udvikle AKI?
Har de dårligere recovery fra et udviklet AKI og har de højere mortalitet?

Hvordan gjorde de?

Retrospektivt studie af voksne patienter indlagt med bakteriæmi på Herlev Hospital i perioden januar 2010-december 2013.

Baseret på databaseopslag i patientjournaler, landspatientregisteret og laboratoriesystemer som LABKA o.l.
Patienter blev inddelt i to grupper - dem der blev behandlet med aminoglykosid og en kontrolgruppe
Kun behandling med gentamicin i en enkelt daglig dosis og i maks 3 dage blev undersøgt

Population:

Studiet havde brede inklusionskriterier og alle voksne patienter (>18 år) indlagt med bakteriæmi i perioden blev screenet. Eksklusionskriterierne var til gengæld ganske restriktive og omfattede bl.a. eksisterende nyresygdom, <2 kreatininmålinger, fungæmi og gentamicinbehandling over 3 dage. Derudover blev genindlæggelser med bakteriæmi i studieperioden også ekskluderet.

Ud af 3855 screenede cases blev kun 702 inkluderet i hver gruppe
Studiet anvendte ”1:1 nearest neighbour propensity score matching” for at sikre homogenicitet imellem grupperne, hvilket ekskluderede 834 patienter

Intervention/exposure:

Gentamicinbehandling i en enkelt daglig dosis i maks 3 dage

76 patienter blev ekskluderet grundet gentamicinbehandling i over 3 dage
55% af patienterne der fik gentamicin fik i alt kun én dosis, 26% fik 2 og 20% fik 3.
Der blev ikke taget højde for samtidig indgift af andre nefrotoksiske stoffer, væskebehandling eller sepsis

Comparison:

Bakteriæmi behandlet uden gentamicin

Studiet undersøgte ikke hvilken behandling der blev givet i kontrolgruppen, men ekskluderede patienter der ikke fik empirisk antibiotikabehandling
Patienterne blev stratificeret ud fra intensivophold eller ej og justerede for alder, komorbiditeter, køn, CT med kontrast, polymikrobiel infektion, korrekt AB-behandling i forhold til mikrobiologi, infektionsfokus og baseline kreatinin
40% af alle patienter i begge grupper havde urinvejsinfektion mens den største komorbiditet var cancer (45% af alle patienter).

Outcome:

Udvikling af AKI baseret på modificerede KDIGO kriterier som primære outcome. 30-dages og 90-dages mortalitet samt recovery fra udviklet AKI som sekundært outcome

Forfatterne modificerede KDIGO-kriterierne til at omfatte stigning i kreatinin indenfor 7 dage til 14 dage for at fange flere tilfælde af AKI
Recovery fra AKI blev defineret som kreatinin <150% og maks <26,5 µmol af baseline efter 1 år
Baseline kreatinin måtte estimeres hos 37,7% af patienterne som ikke havde forudgående målinger. Her anvendte forfatterne en eGFR på 75 mL/min/1,73m2 som udgangspunkt

Hvad fandt de ud af?

Studiet fandt ingen statistisk signifikante resultater og fandt i virkeligheden en OR for udvikling af AKI på 0,9 (CI 0,68-1,20, p=0,475) i gentamicins favør. Konfidensintervallerne er dog alle relativt brede og overskrider 1,0 og p-værdier er sammenlignelige med et møntkast (0,5). Der var heller ingen statistisk signifikante resultater for sekundære outcomes, men 80% af alle patienter med AKI genvandt deres nyrefunktion indenfor 1 år.

Styrker:

Meget brede inklusionskriterier
Selvom studiet ikke specifikt nævner akutafdelingen er dette patienter der i høj grad initialt vil præsentere sig i akutafdelingen og i de fleste tilfælde få opstartet antibiotisk behandling her
Grundet den stærke databasesammenhæng i Danmark er der en stor sikkerhed for at patienterne blev korrekt identificerede som enten udsat for genta eller ej samt god sikkerhed for at patienterne blev korrekt stratificerede ud fra andre karakteristika såsom komorbiditeter o.l.
Forfatterne anvender ”1:1 nearest neighbour propensity score matching” for at nedsætte heterogeniciteten imellem grupperne
Selvom studiet kun undersøger frekvensen og ikke præcis hvilken dosis der bliver givet er det meget sandsynligt at de nationale standarder på 5mg/kg/dag er blevet anvendt
Forfatterne anvendte en modificeret og bredere version af KDIGO-kriterierne for AKI og vil formentligt have fanget flere tilfælde af AKI end ellers
Da dette studie undersøger harm er de anvendte resultater i form af OR for udvikling af AKI og HR for mortalitet rimelige. Skulle man udregne et NNH for gentamicinbehandling ud fra dette studie ville det resultere i NNH = 33,3. Dette dog på ikke-signifikante resultater
Resultaterne er på linje med de fleste tidligere studier af gentamicinbehandling <3 dage i kun en enkelt daglig dosis, som peger i retning af lav risiko for skadelig virkning

Svagheder:

Studiet justerede for de normale prognostiske faktorer såsom alder, køn osv. og stratificerer patienterne ud fra intensiv-ophold eller ej, men tager ikke højde for behandling med andre nefrotoksiske stoffer, tilstedeværelsen eller grad af sepsis samt væskebehandling, som må anses som alvorlige confoundere
Studiet undersøgte ikke for andre potentielle skadelige virkninger såsom f.eks. ototoksicitet
Studiets konfidensintervaller var brede med de fleste p-værdier omkring 0,5 og ingen under 0,1. Dette indikerer at der formentligt ikke er nogen statistisk signifikant forskel, men betyder egentlig direkte oversat at der ud fra dette studies resultater er 50% sandsynlighed for at den "sande" værdi for OR for AKI ved gentamicinbehandling ligger indenfor studiets konfidensinterval på 0,68-1,2.
Det fremgår ikke af studiet om der blev udført en a priori analyse af hvor stor en population der skulle til for at opnå en tilfredsstillende power. Det er ikke god praksis at udføre post-hoc power analyser, men det faktum at studiet ender med kun at inkludere 702 patienter i hver gruppe og der kun findes en forskel i incidensen på AKI på 3 procentpoint imellem grupperne (hhv 41% i kontrolgruppen og 44% i gentamicin-gruppen) giver mistanke om at studiet har været underpowered. Skulle man udføre et nyt studie og forvente samme forskel skulle studiet inkludere over 8500 patienter for at opnå en power på 80%.

Hvad betyder det?

Dette metodologisk ganske veludførte retrospektive kohortestudie, som bygger på robuste danske databaseoplysninger formår ikke at finde signifikante forskelle i incidensen af AKI, recovery fra AKI eller mortalitet for voksne patienter indlagt med bakteriæmi og behandlet med gentamicin i en enkelt daglig dosis i maks. 3 dage. Studiets population er dog formentligt utilstrækkelig til at opnå den relevante power og konfidensintervallerne er brede med p-værdier som generelt ligger omkring 0,5.

Studiet formår at opnå en meget lav heterogenicitet imellem grupperne, hvilket betyder at baseline nyrefunktion for patienterne er sammenlignelige, og anvender en udvidet udgave af KDIGO-kriterierne for at definere AKI, hvilket formentligt betyder at studiet ikke har overset tilfælde af AKI eller påvirket resultaterne på baggrund af forudgående nyrepåvirkning. Der tages dog ikke højde for vigtige confoundere i form af sepsis, væskebehandling eller behandling med andre nefrotoksiske stoffer, hvilket potentielt kan have påvirket en gruppe mere end en anden.

Med de nævnte forbehold kan den relativt lille forskel i incidensen af AKI imellem grupperne på hhv 41% i kontrolgruppen og 44% i gentamicin-gruppen (med den konsekvens at et nyt studie skulle inkludere over 8500 patienter for at opnå en power på 80%) dog pege i retning af at den påvirkning der undersøges kan være ganske lille.

Alt i alt peger dette studie i retning af at det er sikkert at udskifte mere bredspektret antibiotisk behandling med kortvarig og infrekvent gentamicinbehandling ved relevante infektionsfoci i akutafdelingen, så længe behandlingen gives efter foreskrevne anbefalinger (se nedenfor) og suppleres med grundig sepsisudredning og -behandling, fornuftig væskeplan, sanering for andre nefrotoksiske stoffer og nyrefunktionen følges tæt.

Perspektivering

M. Cobussen et al. udgav i 2020 et lignende retrospektivt studie fra Holland hvor de undersøgte påvirkningen af en enkelt dosis gentamicin i udviklingen af AKI hos patienter indlagt med sepsis i akutafdelingen. Her blev der ligeledes fundet en relativt lille forskel i incidensen af AKI imellem grupperne (hhv. 8,9% i kontrolgruppen og 12% i gentamicingruppen) og studiet justerede for shock, diabetes og forudgående nyrepåvirkning, som alle tre viste sig at være signifikant associerede med udviklingen af AKI, mens gentamicinbehandlingen ikke var statistisk signifikant forbundet med dette. Derudover fandt studiet at kun ganske få af de patienter der udviklede AKI ikke genvandt deres nyrefunktion (hhv. 3,3% i kontrolgruppen vs. 6,2% i gentamicingruppen).

Et systematisk review af Hayward et al. fra 2018, som undersøgte påvirkningen af en enkelt dosis gentamicin på udviklingen af AKI fandt også at nyrepåvirkningen (som i det systematiske review opstod hos 10,5% af patienterne)i langt størstedelen af tilfældene er forbigående. Reviewet var dog påvirket af ekstrem heterogenicitet da de inkluderede studier omfattede både patienter indlagt med bakteriæmi eller lignende samt profylaktisk og empirisk gentamicinbehandling ifb. med operationer o.l. hvor ting som blodtab og væskebehandling er afgørende confoundere. Af denne grund kunne forfatterne heller ikke udføre en meta-analyse. I ingen af de inkluderede studier blev der fundet tilfælde af ototoksicitet.

Gældende vejledninger

Alt i alt er evidensen på området præget af meget stor heterogenicitet og en stor del af aminoglykosiders ry som forbundet med svær nyreskade stammer fra studier hvor antibiotikaen er givet som flere daglige doser eller længere end tre dage, hvilket kraftigt øger risikoen for nyrepåvirkning. Den formentligt lille risiko forbundet med aminoglykosidbehandling i kun én daglig dosis og i maks tre dage udvejes med al sandsynlighed af det store antimikrobielle potentiale som aminoglykosider rummer, så længe nedenstående retningslinjer følges (fra pro.medicin.dk):

Maks én daglig dosis på maks. 5 mg/kg
Udregn korrigeret kropsvægt (ABW) hos adipøse patienter (BMI >25) ud fra ideel kropsvægt (IBW) med følgende formler:
- ABW = IBW + 0,4 x (vægt - IBW)
- IBW (mænd) = 50 kg + 0,9 kg pr. cm højde over 150 cm
- IBW (kvinder) = 45 kg + 0,9 kg pr. cm højde over 150 cm
Første dosis gives uafhængigt af nyrefunktion 5 mg/kg. Anden og tredje dosis gives afhængigt af nyrefunktionen:
- Ved eGFR >60:
  - Højst 3 doser (samme dosis som 1. dosis)
  - 2. dosis gives tidligst 16 timer efter 1. dosis (kl. 8, 14 eller 20)
  - 3. dosis gives døgnet efter 2. dosis (samme klokkeslæt som 2. dosis).
- Ved eGFR 45-60:
  - Højst 2 doser (samme dosis som 1. dosis):
  - 2. dosis gives tidligst 36-48 timer efter 1. dosis.
- Ved eGFR <45:
  - Højst 1 dosis (kun 1. dosis).
Behandlingsvarighed i maks. 3 dage.
- I særlige tilfælde (endokardit e.l.) hvor behandling skal gives længere bestemmes doseringsinterval ud fra serum-gentamicin koncentration.
Aminoglykosider skal gives forskudt af loop-diuretika
- Loop-diuretika (såsom Furosemid) må ikke gives indenfor et 2 timers interval af indgift af aminoglykosider, da dette hæmmer den renale tubulære ekskretion af gentamicin og øger risikoen for nefrotoxisk påvirkning

Bundlinjen for akutmedicinere

For os i akutafdelingen er problemstillingen ofte meget mere simpel. I de fleste tilfælde vil vi kun skulle opstarte første dosis af gentamicin og efterfølgende doseringer vil blive givet under indlæggelse. Det er dog afgørende at vi gør forarbejdet som gør det muligt at give de efterfølgende doser af gentamicinbehandlingen. Sørger vi for at få taget relevante dyrkninger fra er der stor sandsynlighed for at patienten vil kunne skiftes til et mere smalspektret antibiotika indenfor de 3 dage og sikrer vi en baseline for og optimering af andre tilstande der påvirker nyrefunktionen, såsom sepsis, dehydratio eller nefrotoxiske stoffer såsom NSAID eller loop-diuretika øges sandsynligheden for at patienten kan behandles sikkert med gentamicin.

Har patienten i forvejen påvirket nyrefunktion, kan første dosis af gentamicin fortsat gives, men følg Dansk Nefrologisk Selskabs vejledning for håndtering af AKI for at optimere patientens nyrefunktion med henblik på indgiften af de følgende doser og undgå udviklingen eller forværringen af et AKI.

Referencer og mere FOAMED om emnet:

2 svar

jesper juul larsen

5. april 2021

Tak for en fin gennemgang – jeg mener dog at jeres konklusion: 1 skud genta er gratis – er problematisk. Aktuelle studie lider under at det er retrospektivt samt at det bygger på registre, hvilket er notorisk problematisk i forbindelse med begrebet AKI. Slutteligt lider dette studie – som en masse andre AKI studier under at nefrologien fortsat mangler et solidt mål for påvirket nyrefunktion – både i det akutte billede og v follow-up. Der er god evidens for at en episode med AKI øger patientens morbiditet og mortalitet fremad og derfor bør man udgå denne tilstand. Det er problematisk at se aktuelle studie som værende et udtryk for at aminoglycosid kan bruges “gratis” såfremt p-krea v indlæggelse er indenfor normalområdet. 15-20% af alle akutte indlæggelser i FAM har AKI – nogle af disse har p-krea over øvre normal andre indenfor normaområdet, hvilket blot er udtryk for kreatinins dårlige sammenhæng med aktuelle nyrefunktion – eGFR har ingen plads i det akutte billede, da eGFR fordre at patienten er “stabil”, hvilket sjældent er tilfældet v en akut problematik. Jeg vil mene at din og Jørgens konklusion vedr. aminoglycosids anvendelse er for optimistisk. Det ændre dog ikke på at jeg nød podcasten.

mvh
Jesper

Svar
- Emil Iversen
  
  6. april 2021
  
  Hej Jesper
  
  Tak for din kommentar og nogle rigtigt vigtige pointer. Jeg er helt enig i at intet i medicin er gratis og jeg kan godt se hvordan konklusionen kan lyde overoptimistisk. Ud fra hvad jeg selv har kunnet finde frem til er evidensen, selvom der findes en del studier på området, ikke stærk, primært da de fleste studier er lavet med andre doseringsregimer end de anbefalede i Danmark, men også grundet en stor heterogenicitet og mangel på randomiserede kontrollerede studier der vil kunne justere for nogle af de mange confoundere der er i udviklingen af AKI i denne patientgruppe. Din pointe med KDIGO-kriterierne er også vigtig. Selvom det indtil videre er det bedste vi har er det måske ikke helt godt nok, hvilket også er grunden til at jeg er positivt overrasket over at forfatterne udvider kriterierne i dette studie.
  
  Det er samtidig også et område der kræver en vis balancegang. Nationale vejledninger anbefaler et langt større forbrug af gentamicin end vi aktuelt anvender eftersom der er bekymrende tendenser i resistensudviklingen i Danmark. Det skal selvfølgelig vejes op imod risikoen ved at anvende aminoglykosider, som jo er et risikosituationslægemiddel. Jeg vil rigtigt gerne se noget bedre evidens på området, men jeg er nu alligevel aktuelt af overbevisningen at så længe vi anvender gentamicin korrekt med maks én daglig dosis i maks. 3 dage og justering af dosis med tanke på nyrefunktion og justeret kropsvægt og ikke giver det sammen med furosemid eller andre nefrotoksiske stoffer, så tipper balancen lige nu nok henimod at vi ved relevante infektionsfoci bør anvende det mere end vi aktuelt gør med tanke på at undgå for udbredt anvendelse af den bredspektrede antibiotika.
  
  Jeg kan derudover rigtigt godt lide din pointe om at hver episode af AKI påvirker patientens prognose fremadrettet og jeg tænker derfor om en af de ting vi skal tage med fra debatten omkring gentamicin er at vi generelt bare skal blive bedre til at identificere og håndtere AKI i akutafdelingen. Det kunne være spændende om vi i fremtidige studier kan identificere hvilke subgrupper der evt. er i højere risiko for at udvikle AKI på baggrund af 1. dosis gentamicin, men lige nu er vi måske ikke gode nok til at diagnosticere og håndtere AKI udløst af sepsis, dehydratio, nefrotoksiske stoffer eller postrenale årsager i det hele taget. Jeg henviser derfor også i bloggen til dit vigtige arbejde fra Dansk Nefrologisk Selskab med udviklingen af vejledningen til håndtering af AKI i akutafdelingen: https://akutmedicineren.dk/wp-content/uploads/2021/04/DNS-AKI-Holdningspapir.pdf og har udviklet et lommekort på baggrund af det som også er lagt op på RESUS-platformen: https://akutmedicineren.dk/wp-content/uploads/2021/03/AKI-lommekort-2-1.png.
  
  Hele debatten har i det hele taget nogle spændende paralleller til mysteriet omkring kontrast-induceret nefropati. Den internationale FOAMed verden synes at mene at der ikke er evidens for at der er en sammenhæng og at de initiale studier var påvirkede af confoundere (dermed dog ikke sagt at aminoglykosider ikke kan forårsage nyreskade – det ved vi de kan hvis de ikke bliver anvendt korrekt). Jeg stødte på et ret elegant nyt studie fra JAMA Internal Medicine der ikke finder en sammenhæng mellem exposure for kontrast og nedsat eGFR 6 mdr senere: https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2778363. Forfatterne sammenligner folk der har fået CT thorax for LE på baggrund af en D-dimer lige over cut-off med dem der har D-dimer lige under og derfor ikke får kontrast. Der er dog tale om et kohortestudie og selvom de ikke finder en statistisk signifikant association mellem kontrast og AKI er konfidensintervallet for lige præcis det outcome ret bredt grundet manglende data, hvilket jo understøtter din pointe om at den type studier måske ikke er gode nok til at undersøge forbigående episoder af AKI.
  
  Det kunne være interessant at få dig som nefrolog og akutmediciner med i podcasten til en snak om hvordan vi generelt skal diagnosticere og håndtere AKI i akutafdelingen og måske en gennemgang af studiet over kontrast-induceret nefropati?
  
  Mvh Emil
  
  Svar