O MI! Har en fjerdedel af NSTEMI brug for akut PCI? – OMI evidens del 1

Baggrund:

STEMI-kriterierne har længe været anvendt til at identificere patienter med AKS og behov for akut revaskularisering på baggrund af total okklusion af en koronararterie, men studier viser at en ikke uanseelig del af NSTEMI-patienterne også har total okklusion og dermed risiko for dårligere outcome, da de klassiske kriterier ikke tager højde for denne gruppe.Meta-analysen forsøger at estimere forskellen i behandling og outcome for gruppen af NSTEMI patienter med total okklusion sammenlignet med NSTEMI-patienterne uden okklusion.

Patienter med NSTEMI ses i vid udstrækning i akutafdelinger i Danmark, som primær screening af patienter med brystsmerter uden ST-elevationer. Det har længe været mistænkt at nogle af disse patienter, trods at de ikke opfylder EKG-kriterierne for akut PCI, kan have total okklusion og bedre outcome hvis tilbudt dette.

Hvilket spørgsmål stiller artiklen?

Har patienter med NSTEMI og total koronarokklusion øget MACE eller all-cause mortality end patienter med NSTEMI uden okklusion?

Hvordan gjorde de?

Systematisk review og meta-analyse over studier der sammenligner kliniske karakteristika med outcomes for patienter med NSTEMI og enten total okklusion, delvis okklusion eller ingen okklusion af koronararterier på angiografi.

• Ud af 277 screenede publikationer blev 7 studier med i alt 40.777 patienter inkluderet
• Alle studierne var observationelle og udført på en bred population af patienter med NSTEMI
• Studierne havde generelt en god metodekvalitet (Newcastle-Ottawa Score ≥7)

Population:

Patienter med NSTEMI, angiografisk vurderet

• Eksklusionskriterier var bl.a. sammenligning med STEMI, ingen kliniske outcomes, begrænset population/dubleret population
• Størstedelen af patienterne var mænd (65-75%), men populationerne var sammenlignelige på alle andre karakteristika (alder, køn, komorbiditeter etc).
• Alle patienter gennemgik angiografi

Intervention/exposure:

• Angiografien blev udført af den behandlende kliniker og fundet blev valideret uafhængigt i to af studierne og i tre af studierne støttet af EKG og ekkokardiografi

Comparison:

Non-total okklusion på angiografi

• De angiografiske fund blev inddelt efter lokationen af læsionen

Outcome:

• De kliniske outcomes blev inddelt i enten short term (≤30 dage) eller long term (6-12 måneder) for at overkomme en vis heterogenicitet i visse outcomes fra de enkelte studier
• Fem af studierne stratificerede patienterne efter prognose ud fra Killip-klassifikationen
• Meta-analysen gennemførte subgruppeanalyser for bl.a. Killip-klassifikationen, for at vurdere evt. forskelle i præsentationen af patienter med eller uden total okklusion
• Der blev udført en sensitivitetsanalyse med eksklusion af et enkelt studie af gangen for at validere resultaterne

Hvad fandt de ud af?

Ud af 40.777 patienter med NSTEMI havde 10.415 (25,5%) total okklusion (TIMI 0-1) vurderet angiografisk. Patienter med total okklusion havde statistisk signifikant øget forekomst af MACE med RR på hhv. 1,41 short-term og 1,32 long-term (CI hhv. 1,17-1,7 og 1,11-1,56) samt statistisk signifikant øget all-cause mortality med RR på hhv. 1,67 short-term og 1,42 long-term (CI hhv. 1,31-2,3 og 1,08-1,86). Der var ingen signifikant forskel i tid til angiografi eller rate af revaskularisering imellem de to grupper.

Der var for stor heterogenicitet imellem studierne til rimeligt at kunne vurdere forskelle i biomarkører, men de tre studier der inkluderede biomarkører viste signifikant forøgede niveauer hos patienter med total okklusion. Ligeledes var det kun fire af studierne der vurderede LVEF ved ankomst og der var stor heterogenicitet imellem disse målinger (I² 68%), men en meta-analyse af kun disse fire studier viste signifikant reduceret LVEF hos patienter med total okklusion med mean difference -1,95).

Der var ingen statistisk signifikant forskel i klinisk præsentation imellem patienter med total okklusion og patienter uden, hvilket besværliggør identifikation af denne gruppe.

Styrker:

• Selvom studiet kun direkte beskriver de overordnede søgeord og der er ikke vedhæftet specifikke søgefraser eller koder blev søgningen udført i samarbejde med en ekspert bibliotekar.
• Der blev søgt i referencer fra relevante studier og der blev ikke sat restriktioner i sprog på artikler
• Selvom det er svært at vurdere hvorvidt studier er inkluderet eller ekskluderet på relevant basis uden helt klart beskrevne kriterier, synes det at hovedinklusionskriteriet har været patienter (uanset alder) med NSTEMI og angiografisk vurderet grad af okklusion og målte kliniske outcomes uden nærmere specificering. Eksklusionskriterier var bl.a. sammenligning med STEMI, ingen kliniske outcomes, begrænset population/dubleret population. Altså umiddelbart brede inklusionskriterier og eksklusionskriterier der sikrer en rimelig meta-analyse uden dubletter.
• Der blev anvendt den umiddelbart bedst validerede Newcastle-Ottawa Scale (NOS - til observationelle studier) til kvalitetsvurderingen af studierne. NOS vurderer bl.a. for selektionsbias, sammenlignelighed af grupperne samt objektivitet af outcomes. I det supplerende materiale fremgår det at alle studier opnåede en score på 8 ud af 9 i NOS og altså havde høj kvalitet.
• Ikke alle studier havde resultater eller målinger for alle outcomes, hvilket er klart beskrevet i meta-analysen og klart illustreret via opdelte forest plots og forsøgt justeret for, bl.a. gennem det tidsopdelte primære outcome samt gennem subgruppe- og sensitivitetsanalyser, hvor et af studierne skiftevis udelukkes, for at vurdere de enkelte studiers impact på det samlede resultat uden at dette ændrede væsentligt ved de primære outcomes.
• Studiet strækker sig langt for at sikre at outcomes vurderes og præsenteres korrekt. Da to af studierne anvendte HR fremfor RR anvender studiet to tidsperioder for primære outcomes (short term ≥30 dage og long term 6-12 måneder) for at imødekomme evt. bias imellem de to outcomemålinger. Desuden udføres subgruppeanalyser for hver af de to outcomes.
• For det ene primære outcome MACE, var der kun mild heterogenicitet (I2 hhv. 26% for short-term og 25% for long-term), mens det andet primære outcome, all cause-mortality viste moderat heterogenicitet (I2 hhv. 41% short-term og 32% long-term). Sammenholdt og med det store antal patienter må det siges at heterogeniciteten er relativt lav for studiets primære outcomes
• For de sekundære outcomes med betydende heterogenicitet bliver resultaterne kun forklaret ud fra de enkelte studiers resultater eller via sekundær meta-analyse af kun 4 af 6 studier med resultater for LVEF
• De primære outcomes præsenteres som RR, hvilket er et objektivt mål og giver en god indikation af patienternes risiko for dårligere outcome. De poolede data af RR og HR præsenteres ligefrem i to tidsgrupper for at undgå bias og vises også separat som subgruppeanalyser, hvor de fleste af resultaterne fortsat er statistisk signifikante.
• Studiet viser en frygtelig høj rate af total okklusion blandt patienter med NSTEMI (25,5%) og et ganske klart signal om at disse patienter har outcomes der er sammenlignelige med patienter med STEMI, når de ikke får akut revaskularisering, hvilket må siges at være klinisk relevant. Konfidensintervallerne er relativt smalle og med acceptabel præcision
• Resultaterne er på linje med andre studier
• Patienter med brystsmerter, der ender med diagnosen NSTEMI ses hver dag i akutafdelinger rundt omkring i landet og det er meget sandsynligt at denne gruppe vil have samme fordeling af total okklusion og ikke-total okklusion som i studiet her
• Nu undersøger studiet ikke en specifik intervention, men nærmere exposure for total okklusion, men såfremt der fandtes en metode til at identificere disse patienter i akutafdelingen, f.eks. gennem bredere EKG-kriterier end blot STEMI-kriterierne, kunne dette relativt let indføres i akutafdelingen

Svagheder:

• Der bliver kun søgt i EMBASE og MEDLINE (Pubmed), der er ikke nævnt hvorvidt der er forsøgt søgt i bredere databaser såsom Web of Science eller Scopus, som selvfølgelig kan indeholde dubletter, men i visse tilfælde også andre artikler end de førstnævnte. Det er ikke nævnt om der søges i protokol-databaser såsom clinicaltrials.gov
• Der beskrives via en figur i det supplerende materiale eksklusionskriterier for 19/26 studier vurderet ud fra fuld gennemlæsning og det nævnes at studierne blev vurderet ud fra prædefinerede kriterier. Det beskrives dog ikke i tilstrækkelig grad hvad disse kriterier var
• To forfattere vurderede uafhængigt af hinanden studiernes anvendelighed til meta-analysen og uenigheder blev afklaret via diskussion. Der nævnes dog ingen inter-rater variability eller kappa-værdi, så det er uklart hvor stor uenighed der har været omkring studiernes inklusion. Det beskrives ligeledes at to forfattere uafhængigt af hinanden udtrak data fra studierne, men igen forklares det ikke om dette foregik struktureret ud fra præspecificerede kriterier eller om der var nogen uoverensstemmelse.
• Sidsteforfatteren på artiklen nævner et hav af interessekonflikter, der i virkeligheden nærmere fremstår som et CV. De fleste af interessekonflikterne er i form af deltagelse i forskellige publikationers advisory board, nogle er ligefrem positive i form af f.eks. formand for American Heart Associations Quality Oversight Committee, mens enkelte er funding fra forskellige medicinalfirmaer, hvoraf enkelte kunne producere enten udstyr eller farmaka til PCI. Alt i alt fremstår interessekonflikterne ikke med noget klart signal om retning af bias.
• Studiet undersøger ikke skadelige virkninger i form af f.eks. dissektion eller iatrogen MI ifb. med revaskularisering, men da der er tale om observationelle studier ville dette formentligt være udenfor scope. Det er kendt at PCI medfører en lille risiko for betydende mortalitet/morbiditet på baggrund af periprocedural MI/dissektion. Denne risiko er endnu mindre for kun angiografi, men typisk vil der ved fund på angiografi blive interveneret. Den relativt lille risiko kendt fra STEMI-patienter burder dog opvejes af den betydelige gevinst ved tidlig intervention hos de rigtige patienter, hvilket dog vil kræve tilstrækkeligt præcise værktøjer til identifikation

Hvad betyder det?

Denne relativt veludførte meta-analyse påviser en helt afsindig andel af patienter med NSTEMI og total okklusion på 25%! Tilmed påvises en ganske betydelig mortalitet og morbiditet i form af MACE eller død indenfor hhv. 30 dage og 6-12 måneder.

Selvom der er enkelte manglende detaljer i metodeafsnittet omkring søgestrategi og dataekstraktion fremstår de statistiske metoder og resultatfremlæggelsen så robust at studiets resultater ikke kan affejes. Der er umiddelbart et stort og akut behov for mere præcise og lettilgængelige metoder til at identificere hvilke af patienterne med brystsmerter, som ikke opfylder STEMI-kriterierne, der har total okklusion og dermed vil have gavn af akut PCI uden at udsættes for unødvendig risiko i forbindelse med en unødvendig procedure som tidligere studier har vist kan have en netto skadelig virkning, hvis udført uselekteret på alle patienter med mistænkt AKS og ingen tegn til STEMI.

Der var i dette studie ingen signifikante forskel på klinisk præsentation imellem patienter med total okklusion og dem uden, hvilket besværliggør ren klinisk identifikation af patienter der har behov for akut PCI, men det anbefales i internationale guidelines og bør være en rettesnor at alle patienter med NSTEMI og behandlingsrefraktære smerter eller tegn på hæmodynamisk instabilitet skal såvidt overhovedet muligt tilbydes akut PCI.

Der begynder at fremkomme evidens for yderligere EKG-kriterier, såsom hyperakutte T-takker og de-winters t-takker som indikation for akut PCI.

Referencer og mere FOAMED om emnet:

• Khan AR, Golwala H, Tripathi A, Bin Abdulhak AA, Bavishi C, Riaz H, Mallipedi V, Pandey A, Bhatt DL. Impact of total occlusion of culprit artery in acute non-ST elevation myocardial infarction: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J. 2017 Nov 1;38(41):3082-3089. doi: 10.1093/eurheartj/ehx418. PMID: 29020244.
• Pendell Meyers et al. "Dr. Smith's ECG Blog" Sunday, April 1, 2018: "The OMI Manifesto". Available at: https://hqmeded-ecg.blogspot.com/2018/04/the-omi-manifesto.html
• Salim Rezaie, "NSTEMIs Are Not All the Same", REBEL EM blog, October 30, 2017. Available at: https://rebelem.com/nstemis-are-not-all-the-same/.