STEMI dikotOMI – Er der mere til AKS end elevationer? – OMI evidens del 2

Baggrund:

En betydelige andel af NSTEMI patienter (~25%) har total okklusion af en koronararterie, typisk LCx eller RCA, men tidligere studier har vist en netto skadelig virkning ved uselekteret intervention på alle patienter med mistænkt AKS uden STEMI. Der er altså behov for en pålidelig og lettilgængelig metode til at identificere de NSTEMI-patienter, der har total okklusion og altså vil have gavn af akut intervention uden at udsætte de resterende patienter for unødvendig og potentiel skadelig intervention.

Flere EKG-kriterier er fremkommet som potentielle ”STEMI-ækvivalenter” der giver mulighed for potentielt at udvide STEMI-kriterierne til generelle ”Okklusions Myokardie Infarkt” (OMI)-kriterier. Studiet her sammenligner præcisionen af 7 af disse ”OMI”-kriterier med de traditionelle STEMI-kriterier for at vurdere hvilke er bedst til at forudsige hvilke patienter vil have gavn af akut intervention og hvilke der ikke vil.

Studiet er i allerhøjeste grad relevant for akutmedicinere, som til daglig står med patienter med udifferentierede brystsmerter, der ikke opfylder STEMI-kriterierne, men har op til 25% sandsynlighed for at have total okklusion, hvis de opfylder NSTEMI-kriterierne. Lettilgængelige og pålidelige EKG-fund der udvider spændvidden af de traditionelle STEMI-kriterier vil drastisk kunne øge muligheden for at henvise de relevante patienter fra NSTEMI-gruppen til akut PCI uden at udsætte patienter uden mulig gavn af akut PCI for unødige risici ifb. med proceduren.

Hvilket spørgsmål stiller artiklen?

Er 7 udvalgte OMI-kriterier, i kombination med STEMI-kriterier, mere sensitive, specifikke og præcise for total okklusion af koronararterie end traditionelle STEMI-kriterier alene hos patienter med AKS?

Hvordan gjorde de?

Retrospektivt case-kontrol studie over patienter med AKS fra tre forskellige populationer (databaser)

• Data udtrukket for patienter fra to forskellige hospitaler med samarbejde omkring en fælles database over patienter med mistænkt OMI (Diagnosis of Occlusion MI And Reperfusion by Interpretation of the electrocardioGram in Acute Thrombotic Occlusion (DOMI ARIGATO) database)
• Forfatterne ville gerne have udført et prospektivt studie, men angiver at have manglet ressourcer til dette

Population:

Patienter fra akutafdelingen, der præsenterede med symptomer mistænkelige for AKS. For at få nok patienter i kohorten blev data indsamlet fra tre forskellige databaser:

1. Alle patienter der har fået PCI indenfor det sidste år fra de to centre (retrospektiv)
2. Patienter indlagt på kardiologisk afd. med mistænkt AKS over en 6 mdr periode på det ene center (prospektiv)
3. Kontrolgruppe af patienter uden okklusion, men med relevante EKG-forandring fra det ene center (retrospektiv)

Indekstest:

Comparison:

Traditionelle STEMI-kriterier alene

• Defineret ud fra den fjerde universelle definition på MI
• OMI-kriterierne blev vurderet af to af studiets forfattere (Pendell Meyers og Stephen Smith), med stor interesse og ekspertise indenfor feltet
• For at kontrollere for evt. bias til fordel for OMI-kriterierne blev alle patienter vurderet til at opfylde kriterierne for OMI i den prospektive kohorte vurderet for STEMI-kriterier af en uvildig, blændet kardiolog

Target condition:

Behandlingskrævende okklusion i koronararterie

• Defineret som angiografifund af læsion i koronararterie med TIMI-flow 0-2 eller formodet OMI med signifikant kardielt outcome i form af enten:
  • Akut, men ikke totalt okkluderende læsion i koronararterie med stort infarktområde påvist ved meget høj TnI/TnT
  • Svært forhøjet TnI/TnT og ny eller formodet ny regional vægabnormalitet ved EKKO eller
  • STEMI+ EKG med død inden angiografi
• Hvis angiografi var udført, men TIMI-flow ikke var beskrevet blev billederne fra angiografien gennemgået af erfaren, uvildig og blændet kardiolog

Referencestandard:

Hvad fandt de ud af?

Ud af 808 patienter havde 265 okklusionsmyokardieinfarkt (OMI) (STEMI+ og STEMI-), mens 131 havde non-okklusionsmyokardieinfarkt (NOMI). Kun 108 af de 265 havde STEMI+ OMI og de udvidede OMI-kriterier havde signifikant bedre sensitivitet end STEMI-kriterierne alene hos begge undersøgerne (hhv. 86% vs. 41% og 80% vs. 36%). Specificiteten var lidt lavere hos den ene undersøger (91% vs. 94%) og sammenlignelig hos den anden undersøger (92% vs 91%). Den overordnede præcision af OMI-kriterierne inklusive STEMI-kriterierne sammenholdt med STEMI-kriterierne alene var hhv. 89% vs. 77% hos den ene undersøger og 89% vs 76% hos den anden.

Inter-rater reliability var høj, hhv. 97,2% for STEMI-kriterier og 94% for de udvidede OMI-kriterier. Vigtigt var at de to undersøgere sammenlignet med den blændede kardiologiske undersøger angav en højere rate af STEMI+ EKG’er i den prospektive gruppe, hvilket kan betyde mindre bias henimod OMI-kriterierne, som de ellers begge er kraftige fortalere for.

Patienter med STEMI- OMI havde signifikant længere dør-til-intervention tid og forfatterne estimerede at de udvidede OMI-kriterier i gennemsnit identificerede okklusioner 1,3-3 timer hurtigere end STEMI-kriterierne. Det var især ”subtle” ST-elevationer og reciprokke ST-depressioner eller T-taks inversioner der tidligt identificerede okklusion, mens hyperakutte T-takker, terminal QRS distorsion, patologiske akutte Q-takker, ST-depression maksimal i V2-V4 samt enhver ST-elevation i inferior afledning med ST-depression i aVL var tilstede i ca 50% af tilfælde af OMI identificeret tidligere end ved STEMI-kriterier.

Ud af de 51 tilfælde som de udvidede OMI-kriterier falsk positivt identificerede som havende akut okklusion havde 20 (40%) subakut okklusion. Fire af disse oplevede hjertestop og en behøvede CABG.

Styrker:

• Selvom inklusionskriterierne er lidt en rodebunke af højtselekterede patienter var der ud af de 808 inkluderede patienter, hvoraf 396 havde AMI, kun 108 der mødte traditionelle STEMI-kriterier. Således var 72% af patienterne der viste sig at have AMI altså patienter vi formentligt ville se i akutafdelingen
• Forfatterne er meget grundige med at forklare deres metoder som involverer uafhængig dataindsamling af 4 akutmedicinere, blændet EKG-tolkning af 1. EKG uden baseline EKG, retolkning efter afblænding af baseline EKG og uafhængig og blændet tolkning af STEMI-kriterier for den ene gruppe af patienter (prospektive). Undersøger 1 gennemgik alle tilgængelige EKG’er, mens undersøger 2 kun gennemgik EKG’er fra 250 patienter fra det center han ikke arbejder på, da han ikke kunne holdes blændet for EKG’er fra hans eget center
• Studiet beskriver tydeligt de 7 OMI-kriterier, som, udover de traditionelle STEMI-kriterier, blev anvendt i studiet. Undersøger 1 var en meget erfaren kliniker mens undersøger 2 var nyligt specialiseret, men udlært i EKG-tolkning og OMI af undersøger 1 og begge undersøgere har længe været involverede i udviklingen af OMI-kriterierne og må anses som eksperter på området, hvilket også kan have ført til en falsk forhøjet præcision af kriterierne, men samtidig understreger at kriterierne kan læres
• Angiografi må siges at være tilstrækkelig præcis som guldstandard og der foreligger en ikke-ubetydelig evidens der til dels retfærdiggør korrelationen mellem biomarkørudslip og okklusion/ikke-okklusion
• 727/808 (89,9%) af patienter undergik angiografi, hvilket betyder at kun en tiendedel af patienterne fik estimeret deres outcome ud fra pseudokriteriet TnI/TnT-udslip. Forfatterne henviser til studier der fastslår en stærk association imellem biomarkørudslip og angiografiske fund, men det havde selvfølgelig været tilfredsstillende om alle patienter havde fået den korrekte guldstandard
• Begge undersøgere blev blændet for al data fraset køn og alder for de enkelte EKG’er og blev desuden blændede for baseline EKG i første tolkning af 1. EKG ved serielle EKG’er
• Resultaterne præsenteres primært som procentvise andele, hvilket lader det op til læseren at vurdere om der er tale om en betydende forskel eller ej
• Stigningen i sensitivitet synes næsten urimeligt høj og at de udvidede OMI-kriterier skulle fange 40% ekstra af patienter med akut okklusion synes fantastisk. Forbehold for den høje ekspertise blandt undersøgerne skal dog holdes for øje, men samtidig er der i tidligere studier også påvist enormt stor inter-rater variability i vurderingen af de traditionelle STEMI-kriterier
• Et tidligere studie af Aslanger et al. viste sammenlignelig præcision af de udvidede OMI-kriterier
• Selvom der er tale om en svært selekteret gruppe af patienter med høj risiko for okklusion, som alle enten undergik angiografi eller blev indlagt på kardiologisk afdeling så opfyldte kun 142/808 STEMI-kriterierne (hvoraf 34 var falsk positive) og de resterende patienter vil altså formentligt komme forbi en akutafdeling alligevel. At de vil være en del af en mere broget population med formodet betydelig lavere prætestsandsynlighed for okklusion skal dog holdes for øje og vil formentligt sænke sensitiviteten en smule, men kan omvendt øge specificiteten

Svagheder:

• Som forfatterne selv nævner er der et helt klart spektrumbias henimod en sygere kohorte af patienter, da kun patienter der enten undergik angiografi eller blev indlagt på kardiologisk afdeling er inkluderede. Derudover ses der en betydelig underrepræsentation af kvinder (33%)
• En samlet kohorte på 808 hvoraf 396 har AMI er tilfredsstillende, men ikke overvældende. Særligt når der er tale om et retrospektivt studie
• De eneste eksklusionskriterier som artiklen nævner er ingen EKG i databasen og insufficient data til at vurdere outcome (angiografi eller TnT/TnI). Det angives ikke hvor mange patienter dette var tilfældet for, men da der allerede er tale om et kraftigt spektrumbias vil dette formentligt bare kunne have bidraget til dette, da patienter uden disse data formentligt repræsenterer patienter i den raske ende (da død før angiografi blev formodet som total okklusion)
• Selvom der indgår en prospektiv gruppe af patienter nævnes det ikke om der her er tale om fortløbende inklusion og den totale gruppe må desuden ses som hverken prospektiv eller fortløbende inkluderet
• Da der er tale om et retrospektivt og dermed ikke-kontrolleret studie er det umuligt at vide om alle patienter fik samme behandling (hvor mange af NSTEMI-patienterne fik f.eks. NSTEMI-regime og AK-behandling), men ud fra studiet fandt en signifikant forøget tid til angiografi blandt patienter med STEMI- OMI sammenlignet med STEMI+ OMI
• Grundet utilstrækkelig data kunne forfatterne ikke afgøre outcomes over en længere tidsperiode og kun data fra hospitalsopholdet er tilgængelige. Der nævnes en korrelation imellem infarktstørrelse (målt ud fra surrogatmarkøren TnT/TnI) og mortalitet/morbiditet
• Selvom der angives ingen relevante interessekonflikter er det klart at de to forfattere der vurderer EKG'erne for OMI-kriterierne vil være biased henimod at foretrække OMI-kriterierne, da de må anses som de førende internationale eksperter på området og de varmeste fortalere for begrebet, som de desuden selv har opfundet. At de i den prospektive kohorte klassificerer flere STEMI+ (og dermed identificerede med akut okklusion selv uden OMI-kriterierne) end den blændede kardiolog kan dog tale for en mindre indflydelse fra denne interessekonflikt
• Studiet i sig selv undersøgte ikke for skadelig virkning i form af f.eks. procedural MI eller dissektion ifb. med angiografi/PCI af patienter uden OMI, men det nævnes at 40% af patienter identificeret som falsk positive af de udvidede OMI-kriterier viste sig at have subakut okklusion og dermed potentielt behov for angiografi under alle omstændigheder
• Selvom der er tale om en lettilgængelig intervention, i form af EKG-fund blev der i studiet brugt meget erfarne internationale eksperter som undersøgere. Det er sandsynligt at præcisionen af fundene vil falde ved udbredelse til den generelle akutmedicinske personalegruppe. Det sagt, så er det samme tilfældet for STEMI-kriterierne, som også viser stor inter-rater variability, men dog må siges at være mindre omstændelige end de udvidede OMI-kriterier. Det vil formentligt kræve betydelig undervisning og oplæring at opnå samme præcision som her i studiet, men de store forskelle i sensitiviteten vil formentligt være det værd
• Der er fortsat kritik af OMI-kriterierne med henvisning til tidligere studier, som viste en netto skadelig effekt af intervention hos en udifferentieret gruppe af patienter med mistænkt AKS som ikke opfyldte STEMI-kriterierne. Disse studier ekskluderede de sygeste af patienterne og anvendte ingen yderligere selektion i form af f.eks. EKG-fund som OMI-kriterierne foreslår, hvilket formentligt betyder at en stor andel af patienterne har været NOMI-patienter uden mulighed for at opnå effekt af intervention og altså derfor kun udsattes for risiko gennem dette. Studiets spektrumbias og anvendelse af meget erfarne eksperter kan dog pege i retning af at en generel indførsel af OMI-kriterierne kunne føre til en større rate af falsk-positive patienter, som dermed udsættes for unødvendig risiko gennem intervention

Hvad betyder det?

Dette forholdvist veludførte, ambitiøse retrospektive studie over patienter mistænkt for AKS der undergik angiografi eller blev indlagt på en kardiologisk afdeling præsterer nogle helt utrolige resultater i form af nær fordobling af sensitiviteten og bevarelse af specificiteten for akut okklusion ved anvendelse af udvidede OMI-kriterier sammenlignet med traditionelle STEMI-kriterier alene.

Resultaterne skal dog ses i lyset af et ikke ubetydende spektrumbias henimod en sygere population end vi ser til daglig i akutafdelingen og dermed en formodet falsk forhøjet sensitivitet samt anvendelse af meget erfarne internationale eksperter på området, som formentligt har præsteret en betydeligt bedre præcision i deres EKG-tolkning end den generelle akutmediciner vil kunne.

Det sagt, så efterlader det os dog med det faktum at op til 25% af patienter med NSTEMI har total okklusion og behov for akut intervention. OMI-kriterierne repræsenterer en mulig vej til bedre behandling af denne hidtil oversete gruppe af patienter som har påviseligt værre outcome. Gennem grundig træning og oplæring kan OMI-kriterierne potentielt udgøre et lettilgængeligt og på sigt meget præcist værktøj til at identificere den subgruppe af NSTEMI-patienter der har behov for akut intervention.