RESUS – Tranexamsyre for hovedtraume

RESUS-low-transparent

Studie: The CRASH 3 Trial Collaborators.Effects of tranexamic acid on death, disability, vascular occlusive events and other morbidities in patients with acute traumatic brain injury (CRASH 3): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet (London, England). 2019”

PubMed ID: 31623894       DOI:10.1016/S0140-6736(19)32233-0

TL:DR

 

 

 

 

Kæmpestort multicenterstudie med meget veludført randomisering som undersøger effekten af tranexamsyre givet indenfor 3 timer fra hovedtraume på hovedtraume-relateret dødelighed og neurologisk outcome. Trods de meget imponerende metoder studiet anvender lykkes det desværre ikke at levere gennemført overbevisende resultater og tolkningen må derfor være op til læserens præ-test sandsynlighed for effekten af tranexamsyre. Var du TXA-missionær før studiet vil det for dig formentligt tale for en effekt, mens en skeptiker måske vil tolke det som et negativt studie. 

 

Baggrund:

Tranexamsyre har siden CRASH-2 studiet været standard hos multitraumatiserede patienter med ekstrakraniel blødning, men patienter med intrakraniel blødning var ekskluderede fra dette studie og effekten hos denne gruppe patienter er kun undersøgt i enkelte andre studier før dette.

Selvom det endnu ikke er akutmedicineren der er team-leder på de fleste af landets akutafdelinger modtager vi hyppigt patienter med isolerede hovedtraumer uden større ekstrakraniel skade. Har tranexamsyre en effekt i denne patientgruppe vil vi potentielt kunne gøre en stor forskel for en relativt stor gruppe af patienter i akutafdelingen.

 

Hvilket spørgsmål stiller artiklen?

Hvad er effekten af tranexamsyre givet indenfor 3 timer fra ulykketidspunktet på mortalitet og morbiditet hos patienter med hovedtraume og GCS ≤12 eller påvist intrakraniel blødning på CT og ingen større ekstrakraniel blødning?

 

Hvordan gjorde de?

Stort velrandomiseret kontrolleret multicenterstudie fra 175 hospitaler i 29 lande

  • Central randomisering opnået ved en form for "cluster randomisering" af medicinpakningerne i grupper af 8 med hhv. 4 pakker indeholdende tranexamsyre og 4 indeholdende placebo i form af NaCl i ens pakninger, som efterfølgende sendes ud til alle deltagende hospitaler
  • Randomiseringen foregik uden involvering af forskerne, som altså også blev blændet, hvilket gør studiet trippel-blændet
  • Det er ikke angivet præcis hvilken andel af hospitalerne kom fra hvilke dele af verdenen, men en vis del af hospitalerne lå i lav-indkomstlande
  • Studiet indeholder nogle afvigelser fra den oprindelige protokol, bl.a. en ændring af inklusionskriteriet fra 8 timer siden hovedtraume til 3 timer grundet nye resultater fra et andet studie der tydede på skade fremfor gavn af tranexamsyre hvis givet sent samt ændring af primært outcome fra total mortalitet til "hovedtraume-relateret" mortalitet. Ændringerne blev dog indført før afblænding og analyse af resultaterne

Population:

Voksne patienter (≥16 år) med hovedtraume og GCS ≤12 eller CT-påvist intrakraniel blødning og ingen større ekstrakraniel blødning indenfor 3 timer (ændret midtvejs fra initialt 8 timer) fra ulykken

  • Studiet angiver ikke hvorvidt inklusionen skete fortløbende, eller der på de enkelte matrikler var frihed til at inkludere på særlige tidspunkter af døgnet
  • En særlig "uncertainty principle" regel betød at patienter hvor den behandlende kliniker var overbevist om at tranexamsyre ville have en betydelig effekt ikke kunne inkluderes

Intervention/exposure:

Tranexamsyre givet som 1g bolus over 10 minutter efterfulgt af 1g infusion over 8 timer
  • Behandlingen skulle være påbegyndt indenfor 3 timer fra ulykkestidspunktet for at patienterne kunne inkluderes
  • Studiet blev udført ud fra en "intention-to-treat" analyse og patienter blev altså analyseret i deres tildelte gruppe også selvom der skete evt. protokolbrud efter randomisering

Comparison:

Placebo i form af NaCl bolus og infusion givet i samme udseende og med samme metode som tranexamsyre

  • Det var ikke muligt for klinikere eller patienter at se forskel på de to pakninger, men der var opsat en akut "afblændingsservice" i tilfælde af at den behandlende kliniker mente at det var af vital betydning for patientens behandling at patientens randomisering blev kendt. Kun 13 patienter ud af 12737 blev afblændet

Outcome:

Primære: Hovedtraume-relateret død på hospital indenfor 28 dage  fra ulykke

Sekundære:  Tidlig hovedtraume-relateret død (<24 timer), mortalitet uanset årsag, handicap, vaskulære okklusioner, kramper, komplikationer, neurokirurgi, LOS på intensiv og uønskede hændelser indenfor 28 dage fra randomisering
  • Det primære outcome blev ændret fra mortalitet uanset årsag i den oprindelige protokol uden oplagt forklaring
  • Studiet rapporterede trods angivelse af dette som sekundært outcome ikke resultater for bl.a. neurokirurgi
  • Studiet præspecificerede en subgruppeanalyse i en gruppe der ekskluderede patienter med GCS 3 og/eller bilateralt lysstive pupiller
  • Der blev desuden udført ikke-præspecificerede subgruppeanalyser på patienter med mild til moderat hovedtraume (GCS 9-15, hvoraf patienter med GCS >12 altså kun var inkluderede hvis de havde påvist blødning på CT) samt patienter fra hhv. højindkomsts- versus lavindkomstslande

 

Hvad fandt de ud af?

Det lykkedes kun studiet at præstere to signifikante resultater for det primære outcome: nedsat hovedtraume-relateret mortalitet indenfor 24 timer for alle patienter i tranexamgruppen RR 0,81 (95% CI 0,69-0,95) og nedsat hovedtraume-relateret død i en ikke-præ-specificeret subgruppeanalyse af patienter med GCS 9-15 behandlet med tranexamsyre RR 0,78 (95% CI 0,64-0,95). Alle andre resultater var ikke statistisk signifikante inklusive resultater for hovedtraume-relateret død som helhed, som dog tenderede mod en effekt (RR 0,94 95% CI 0,86-1,02). Modsat fandt studiet dog en (ikke-signifikant) øget mortalitet af andre årsager end hovedtraume (RR 1,31 95% CI 0,93-1,85). Den totale mortalitet i studiet var heller ikke signifikant, men tenderende mod bedre overlevelse i tranexamgruppen (RR 0,96 95% CI 0,89-1,04). Der var ingen forskel i disability eller adverse effects imellem grupperne.

 

Styrker:

  • Selvom det ikke er specifikt angivet i artiklen og der er tale om et stort multicenterstudie med patienter fra mere end 175 hospitaler i 29 lande med potentielt forskellige metoder til at modtage denne type patienter (det er ikke sikkert disse patienter går igennem akutafdelingen i alle lande) er der tale om en patientgruppe som vi i Danmark helt sikkert ser i akutafdelingen.
  • Randomiseringen synes at være et af studiets helt store styrker. Artiklen beskriver grundigt og ned i mindste detalje randomiseringsmetoderne som synes at være udført til højeste standard.
  • Studiet anvendte intention-to-treat analyse og behandlede patienterne ud fra de grupper de var randomiserede til.
  • Studiet formår igennem en grundig randomiseringsmetode i meget høj grad at bevare blændingen af både patienter, klinikere og forskere. Kun 13 patienter blev af ukendte årsager ublændet til behandlingen (muligvis via en nødlinje til afblænding som var sat op i tilfælde af at det vurderedes at kunne have betydning for patientens forløb).
  • Af de 9127 patienter der blev inkluderet indenfor 3 timer af ulykkestidspunktet var data utilgængelige for i alt kun 36 patienter i TXA gruppen (0,8%) og 39 i placebogruppen (0,85%), hvilket er vildt imponerende. Selvom fragility index for det eneste statistisk signifikante resultat for primære outcome (i den ikke-præ-specificerede subgruppe med GCS 9-15) var 10. Studiet angiver ikke GCS eller anden data for de frafaldne patienter, så det er svært at sige om der er tale om signifikant frafald der potentielt kan have tippet det signifikante resultat over til ikke-signifikant, men det vil have krævet at 10/36 (28%) af de frafaldne patienter skulle vise sig at have haft GCS 9-15 og have oplevet hovedtraume-relateret død indenfor 28 dage for at resultatet lige akkurat havde været ikke-statistisk signifikant.
  • Studiet undersøgte for en bred række af potentielle skadelige virkninger, herunder bl.a. DVT og LE samt kramper og fandt ingen signifikante forskelle. Der blev dog ikke screenet systematisk for venøse tromboembolier.
  • Der angives ingen interessekonflikter og det fremgår at finansieringen er foregået via uvildige fonde og institutioner.
  • Tranexamsyre er i forvejen i brug til multitraumatiserede patienter og er vidt tilgængeligt og ikke forbundet med høje omkostninger. Det ville være forholdsvist let at udvide brugen til patienter med hovedtraume også, men det er vigtigt at holde sig for øje at der er tale om tidskritiske tilstande, hvor tid til definitiv behandling med neurokirurgisk intervention må prioriteres. I dette studie anvendtes infusion med 1g bolus over 10 minutter efterfulgt af infusion med yderligere 1g over 8 timer. Det vil således være 2 infusioner mere der skal ordineres, blandes og hænges op, hvilket må vejes op imod behovet for at få patienten hurtigt diagnosticeret og transporteret til neurokirurgisk center.
  • Tranexamsyre har efterhånden været studeret i et hav af forskellige settings. Først og fremmest i CRASH-2 studiet hvor der blev fundet en signifikant reduktion i mortaliteten hos multitraumatiserede patienter. I dette studie var der i subgruppen af patienter med hovedtraume en tendens hen imod en bedring i overlevelsen med tranexamsyre og i forbindelse med den aktuelle artikel udførte forfatterne også et systematisk review og meta-analyse af to tidligere randomiserede kontrollerede studier over TXA i hovedtraumer som viste signifikant reduceret mortalitet. Forud for udførelsen af dette studie var der dog også udført et yderligere randomiseret kontrolleret studie, hvor TXA blev givet præhospitalt og altså endnu tidligere end i dette studie. Af ukendte årsager blev det præhospitale studie først udgivet i september 2020 og altså efter udgivelsen af CRASH-3 studiet, men i dette studie, hvor TXA blev givet endnu tidligere end i CRASH-3, blev der ikke påvist en signifikant forskel i hverken 28-dages mortalitet (sekundært outcome) eller disability efter 6 måneder (primært outcome). Der var dog tendenser henimod en let øget overlevelse.

 

Svagheder:

  • Studiet ændrede efter påbegyndelsen inklusionskriteriet fra 8 timer fra ulykkestidspunktet til 3 timer, hvilket betød at de måtte udvide deres initiale sample size fra 10.000 til 13.000 for at have 10.000 inkluderede patienter indenfor 3 timer fra ulykken og bevare en power på 90%, men det lykkes dem kun at inkludere 9127 patienter indenfor 3 timer. Studiet er således potentielt underpowered, men ud fra hvad der fremgår af artiklen blev sample size udregnet ud fra en tosidet α på 1% (svarende til en p-værdi på 0,01 fremfor den normale 0,05 i medicinsk litteratur, som ville have krævet ca 8000 patienter for at bevare power på 90%) og studiet er således ikke nødvendigvis reelt underpowered til at detektere en statistisk signifikant forskel med en p-værdi på 0,05. Dette er dog ikke nødvendigvis tilfældet for den ikke præ-specificerede subgruppeanalyse af patienter med GCS 9-15 som der ikke blev udført sample size udregning på forud for studiet.
  • Selvom de fleste af de sekundære outcomes er objektive og standardiserede så kan der rejses lidt tvivl omkring hvorvidt studiets primære outcome kan kaldes dette. Der er ikke angivet nogen standard formular for hvordan der skelnes imellem død som følge af hovedtraume vs. andre årsager opgøres og det har sandsynligvis været op til den enkelte kliniker at lave kaldet, hvilket introducerer et potentielt misclassification bias. Hvorvidt outcomes er patient-orienterede er desuden usikkert, da patienter typisk ikke er interesserede i hvorfor de dør, men blot om de dør. Hovedtraume-relateret død kan have givet mening som primære outcome for at justere for forskelle i evt. andre medfølgende skader iblandt patienterne, men den totale mortalitet vil også bære nogen betydning i tolkningen af dette studie.
  • Selvom det ikke fremgår direkte af artiklen er det faktum at der er tale om et kæmpestort multicenterstudie sammenholdt med at der ikke angives antal screenede/kvalificerede patienter ift. inkluderede er det usandsynligt at det er lykkedes at inkludere alle patienter på alle matrikler fortløbende.
  • Baggrundskarakteristika for køn, alder, tid siden ulykke, systolisk blodtryk, GCS og pupilreaktion er ens for de to grupper. Da større ekstrakraniel blødning var det eneste eksklusionskriterie kan det dog ikke udelukkes at andre betydelige skader såsom lungekontusioner/pneumothorax/aksiale frakturer e.l. uden betydelig blødning har varieret imellem de inkluderede patienter. Da studiets primære outcome er hovedtraume-relateret død justerer dette dog formentligt for nogen af den skævvridning der kan være introduceret herigennem.
  • Selvom der blev udført en (ikke præ-specificeret) subgruppe-analyse på forskelle i primære outcome imellem I-lande og U-lande hvor der ikke blev fundet nogen forskel er der ikke opgjort hvor store andele af de inkluderede patienter de enkelte lande stod for eller data over hvilken behandling patienterne modtog udover tranexamsyre (f.eks. neurokirurgi, da en opgørelse over dette ikke fremgår trods at det bliver angivet som et sekundært outcome). Således kan der eksistere nogen usikkerhed om hvorvidt den effekt vi ser forbliver statistisk signifikant i et sundhedsvæsen hvor neurokirurgi er vidt tilgængeligt.
  • Selvom Risk Ratio er et solidt og objektivt mål for det primære outcome er det faktum at konfidensintervallerne er meget brede og den absolutte risikoreduktion (ARR) relativt beskeden (total mortalitet for tranexamgruppen 18,5 vs. 19,8% i placebogruppen – absolut risikoredution på 1,3% og relativ risikoreduktion 6,5%) tilstrækkeligt til at det kunne ønskes at resultaterne var præsenteret i en anden form (såsom ARR eller NNT) for klarhed.
  • Resultaterne er generelt ikke særligt præcise og ikke oplagt klinisk relevante. I den ikke-præspecificerede subgruppe for GCS 9-15 findes en ARR på 1,7% og en NNT på 58,8, hvilket må siges at være en beskeden effekt. Konfidensintervallerne var generelt brede og for det statistisk signifikante resultat gik de fra en RR på 0,64 helt op til 0,95.
  • Selvom hovedtraume-relateret død var lavere (dog kun statistisk signifikant i den ikke-præ-specificerede subgruppe GCS 9-15) var den totale dødelighed højere i TXA-gruppen.
  • Selvom 175 hospitaler fra 29 forskellige lande deltog i rekrutteringen til studiet angives der ingen opgørelse over hvor store andele de enkelte hospitaler/lande bidrog med. Således er det svært at afgøre om der potentielt kan have været betydelige forskelle i behandlingen af studiets patienter sammenholdt med standard i DK.
  • Da studiet er udført som et randomiseret kontrolleret studie hvor begge grupper modtager behandling som i samme grad forsinker yderligere behandling er der ikke undersøgt for evt. sekundær skade ved den ekstra tid som en ny intervention vil tage af et allerede tidskritisk forløb.

 

Hvad betyder det?

Hvordan resultaterne af dette praktisk ekstremt veludførte multicenter randomiserede kontrollerede studie skal tolkes er grund til heftig debat i den akutmedicinske FOAMed-verden og vi skal her på RESUS ikke påstå at vide hverken bedre eller mere end mastodonter som Scott Weingart, Justin Morgenstern eller Ken Milne. Bottom line er at studiet præsterede lige akkurat statistisk signifikante og relativt beskedne resultater med store konfidensintervaller for hovedtraume-relateret dødelighed indenfor 24 timer (RR 0,81 med 95% CI 0,69-0,95) og i en subgruppe af patienter med mild til GCS 9-15 (RR 0,78 med 95% CI 0,64-0,95) som talte for en effekt af tranexamsyre hos patienter med hovedtraume og behandling opstartet indenfor 3 timer. Studiets andre resultater var lige akkurat ikke statistisk signifikante og der blev fundet en (ikke statistisk signifikant) øget ikke-hovedtraumerelateret dødelighed, hvilket måske udjævner effekten af tranexamsyre på hovedtraumerelateret død i den kumulerede død uanset årsag (RR 0,96 med 95% CI 0,89-1,04). Hvorvidt dette studie taler for en effekt af tranexamsyre hos patienter med isoleret hovedtraume eller ej vi formentligt komme ned til den enkelte læsers præ-test sandsynlighed for tranexamsyres effekt, mens studiets resultater i sig selv måske ikke er overvældende.

 

Perspektivering

Årsagen til at forskergruppen ændrede inklusionskriteriet fra 8 timer siden hovedtraume til 3 timer var at nye tilgængelige studier tyder på en større effekt af tranexamsyre jo tidligere det er givet. Studiet inkluderede en stratificering af patienter ud fra tid til behandling og fandt selv ingen forskelle i hovedtraume-relateret dødelighed, hvilket blev forklaret med en formodning om at patienter der behandles tidligere har mere alvorlige hovedtraumer. Et stort præhospitalt studie, som i virkeligheden blev færdiggjort før CRASH-3 studiet, men først udgivet efter, fandt dog ingen signifikant forskel i total dødelighed (sekundært outcome) eller neurologisk udfald efter 6 måneder (primært outcome) imellem patienter behandlet med tranexamsyre eller placebo.

En meta-analyse over 9 tilgængelige randomiserede kontrollerede studier der undersøgte effekten af tranexamsyre hos patienter med hovedtraumer (hvoraf CRASH-3 studiet dog udgør 88,5% af de inkluderede patienter) fandt ingen forskel i total mortalitet eller neurologisk udfald, men fandt en mulig lille effekt på hæmatomudvidelse på efterfølgende CT, hvilket dog ikke blev vurderet som et klinisk relevant eller patientorienteret resultat, da det ikke medførte nogen effekt på patient-relaterede outcomes såsom overlevelse eller neurologisk udfald. Meta-analysen fandt dog ingen forskel i skadelig virkning.

En helt ny meta-analyse over associationen imellem tranexamsyre og tromboemboliske events samt mortalitet fandt ingen signifikant øgning i antallet af DVT, lungeembolier, stroke eller AKS. Sammenholdt med tidligere studier er det formentligt sikkert at sige at tranexamsyre ikke har en betydende risikoprofil for skadelig virkning i form af øget tromboemboliske events.

 

Den svære balance - hvornår er evidensen god nok til at ændre praksis?

Det her er ikke et let studie at tilgå kritisk.

På den ene side er det her et stort multi-center randomiseret kontrolleret studie med meget veludført randomisering, som opfylder alle punkter på den internationale kvalitetstjekliste for RCT’er ”CONSORT” og formår at vise en signifikant nedsat hovedtrame-relateret dødelighed i gruppen af patienter med GCS 9-15 (5,8% i TXA-gruppen vs. 7,5% i placebo-gruppen, absolut risikoreduktion (ARR) = 1,7, number-needed-to-treat (NNT) = 58,8).

På den anden side er der dog tale om en ikke-præ-specificeret subgruppeanalyse som blev udført da resultaterne for den primære analyse indfattende patienter med alle niveauer af GCS og den planlagte sensitivitetsanalyse ekskluderende patienter med GCS 3 og/eller bilateralt lysstive pupiller ikke formåede at give statistisk signifikante resultater. Det, sammenholdt med forfatternes noget optimistiske konklusion (især i en infographic udgivet tidligt efter studiets publikation) på den relativt beskedne effekt kan desværre give studiet et indtryk af en iver efter signifikante resultater (significance chasing bias/data-dredging bias).

Der er ingen tvivl om at der er tale om et imponerende arbejde med at optænke, konstruere, planlægge og gennemføre studiet. Alle Ian Roberts’ (hovedforskeren på dette studie, CRASH-2, HALT-IT osv.) multi-center studier er rent strukturelt inspirerende mastodonter som teoretisk set skulle kunne give os de bedste og reneste resultater vi kan producere indenfor medicin. Derfor er det også ærgerligt at se at et så stort arbejde falder kort ved mållinjen og ikke producerer de statistisk signifikante resultater vi gerne vil se. Når man håndterer så store datasæt med så mange potentielle confoundere som der er tale om i dette studie er det nærmest umuligt at forudse hvad der vil være den bedste konstruktion når man udarbejder protokollen forud for studiets start og man kan derfor stå tilbage med data som man måske ville have ønsket man havde kigget på fra en anden vinkel fra starten.

En potentiel årsag til at vi ikke får de resultater vi gerne vil have ud af det kæmpe arbejde som studiet repræsenterer er måske en overrepræsentation af katastrofale hovedtraumer som ikke står til at rede ligegyldigt hvad vi gør – tranexamsyre eller ej (11% patienter med GCS 3, 5% med GCS 4 og 4% med GCS 5 i begge grupper) der kan udvaske en evt. effekt af tranexamsyre i resten af populationen. Pointer der kan støtte den hypotese er at der bliver fundet effekt af tranexamsyre på hovedtraume-relateret dødelighed indenfor 24 timer og i den ikke-præ-specificerede subgruppeanalyse for patienter med GCS 9-15. Den præ-specificerede subgruppe-analyse der ekskluderede patienter med GCS 3 og/eller lysstive pupiller præsterede dog heller ikke signifikante resultater. Der kan desuden siges det samme om gruppen af patienter med GCS 13-15 (27% af tranexamgruppen og 26% af placebogruppen), som kun blev inkluderet i studiet såfremt der blev påvist en blødning på CT. Eftersom der ikke er stratificeret ud fra udbredningen eller typen af blødning kan denne gruppe af patienter potentielt have haft små hæmatomer, der ikke har krævet neurokirurgi og kan have haft et favorabelt outcome uanset om der blev givet tranexamsyre eller ej.

Spørgsmålet omkring effekten af anden behandling er derudover stadig åbent, da data vedrørende f.eks. neurokirurgi ikke umiddelbart er tilgængelige. Man kan forestille sig at resultaterne er skævvredet væk fra en effekt af tranexamsyre hvis en større andel af patienterne end hvad ville være tilfældet i Danmark ikke fik neurokirurgisk behandling. Det samme argument kan dog også vendes om og man kunne forestille sig at en evt. lille effekt af tranexamsyre ville udvaskes af andre relevante behandlingstilbud, såsom tidlig neurokirurgi.

Det er i lægevidenskaben generelt vigtigt at lade nul-hypotesen veje tungest, altså at det formodes at der ikke er nogen gavnlig virkning indtil det modsatte er bevist da alle interventioner vil have komplikationer i den ene eller den anden grad (bl.a. derfor vi ikke giver TXA ved spontan ICH, da TICH-2 studiet ikke formåede at vise en statistisk signifikant forskel i mortalitet eller funktionel status efter 90 dage). Netop tidlig neurokirurgi og anden relevant behandling er et af de store spørgsmål når det kommer til hvorvidt vi ikke bør lade tvivlen komme tranexamsyre til gode, da der i dette studie ikke findes tegn på skadelig virkning i form af bl.a. kramper eller tromboemboliske komplikationer. Selvom tranexamsyre måske ikke har direkte skadelig virkning (hvilket HALT-IT studiet dog antyder at det kan have, mens en nylig meta-analyse blandt kirurgiske patienter ikke fandt dette) så er der stadig tale om tidskritiske tilstande hvor ethvert ekstra tiltag kan forlænge tiden til definitiv neurokirurgisk behandling.

Subgruppeanalyser er en kompliceret størrelse, da studier sjældent er designede til at kunne sige noget definitivt om subgrupper og de generelt giver for stor en frihedsgrad (tolkning af resultater som blev samlet på ét præmis under andre forhold end de præspecificerede) for forskerne – særligt i tilfælde hvor subgruppeanalysen ikke i forvejen er blevet angivet i studieprotokollen. De skal derfor tolkes med en god del forsigtighed og er traditionelt set i bedste fald hypotesedannende og ikke basis for endegyldig tolkning til klinisk kontekst.

Udregner man fragility index for det statistisk signifikante resultat for nedsat hovedtraumerelateret dødelighed i gruppen med GCS 9-15 er resultatet 10. Det vil sige at 10 flere patienter i TXA-gruppen skulle være døde af hovedtraume-relateret årsag for at resultatet ikke længere var statistisk signifikant. 10 kan lyde som meget lidt, men ville modsvare en stigning i mortaliteten på 6 procentpoint, så selvom 36 patienter blev tabt til follow-up ville det kræve at 28% af dem havde et fatalt outcome der var hovedtraumerelateret, hvilket giver et indblik i hvorfor fragility index skal anvendes forsigtigt. Der er dog stadig en teoretisk mulighed for at studiet selv i den ikke-præ-specificerede subgruppeanalyse ville have præsteret ikke signifikante resultater hvis alle patienter havde været inkluderet.

Så skal vi forholde os mest til resultaterne fra subgruppeanalysen eller skal vi konkludere at evidensen ud fra dette studie er for svag til at sige noget endegyldigt om effekten af TXA?

Fortalere for TXA angiver at det giver fysiologisk mening at TXA - et antitrombolytisk medikament - skulle have en effekt på hæmatomekspansionen og dermed prognosen hos patienter med intrakraniel blødning og at det faktum at studiet generelt har tendenser hen imod en virkning af TXA i reduktionen af hovedtraume-relateret mortalitet betyder at vi bør tolke studiet som at TXA har en effekt. At resultaterne så ikke lige akkurat opnår statistisk signifikans med en p-værdi på 0,05 er så måske mere et problem med vores statistiske metoder end med studiets resultater. Selvom det ikke er et eksisterende begreb og det formentligt ikke er god statistisk praksis viser et ”inverst fragility index” for de ikke statistisk signifikante resultater at det kun ville have krævet 2 patienter færre med hovedtraume-relateret død i TXA-gruppen af patienter med GCS > 3 og mindst én reagerende pupil for at p-værdien lige akkurat bliver 0,05. Er det virkelig de to patienter der skal afgøre at vi ikke stoler på studiet? Jeg kan godt forstå hvorfor man som forfatter, efter at have brugt så mange år på at udføre et så gennemført studie kan have lyst til at kigge lidt nærmere på tallene og se om ikke der alligevel gemmer sig et statistisk signifikant resultat et eller andet sted.

Det er sandt at p-værdier længe er blevet anvendt dikotomt til at sige om et studies resultater er sande eller ej. Dette er formentligt ikke den bedste måde at se på p-værdier og der er ved at komme strømninger indenfor evidensbaseret medicin som anbefaler at se på p-værdier som mere flydende udtryk for med hvor høj tillid vi kan forholde os til resultaterne. Har et resultat en p-værdi på 0,05 betyder det at der er 5% sandsynlighed for at nul-hypotesen er korrekt (at der ikke er nogen effekt). Er p-værdien 0,051 betyder det at der er 5,1% sandsynlighed for at nul-hypotesen er korrekt. For subgruppen af patienter med GCS > 3 og mindst én reagerende pupil med RR på 0,89 var p-værdien 0,059 og vi har altså en ca 6% sandsynlighed for at nul-hypotesen er korrekt.

Så simpelt er det dog desværre heller ikke. Det er vigtigt ikke kun at se på p-værdien, men også 95% konfidensintervallet, som i dette tilfælde for RR (relativ risiko) går fra 0,8-1,0. Vi har altså en 95% sandsynlighed for at det ”sande” resultat ligger et sted mellem 20% (relativ!) reduceret risiko eller 0%. Relativ risiko er her et farligt begreb da det er afhængigt af incidensen af tilstanden og vores hjerner har tendens til at forstørre den egentlige betydning af dette. I gruppen med GCS > 3 og mindst én reagerende pupil var den hovedtraume-relaterede dødelig 14% i placebogruppen, hvilket vil sige at det bedste scenarie for denne gruppes effekt af TXA ud fra dette studie vil være en dødelighed på 11,2 – altså en absolut risiko reduktion på 2,8 procentpoint.

Det vi altså må tage stilling til ud fra dette studie er hvorvidt denne risikoreduktion med den behæftede usikkerhed forbundet med p-værdien er betydelig nok til at vi anser cost-benefit af TXA favorabel nok til at indføre det som klinisk praksis baseret på dette studies resultater.

Med i den udregning skal selvfølgelig være evt. skadelig virkning. CRASH-3 studiet undersøger faktisk ganske grundigt skadelig virkning, bl.a. i form af disability (redder vi flere bare for at de kan leve sengebundne med katastrofale handicap?) hvor der ikke findes nogen forskel imellem de to grupper. Derudover undersøges også for komplikationer bl.a. i form af kramper, GI-blødning og tromboembolier. Her finder studiet heller ikke nogen statistisk signifikante forskelle og der virker ikke til at være nogen oplagte signaler i dataene, som er grundigt fremlagt i artiklen. Der bliver dog ikke screenet systematisk for venøse tromboembolier og resultaterne fra dette studie står i kontrast til HALT-IT studiet, der undersøgte effekten af TXA i GI-blødninger og fandt en statistisk signifikant forøget risiko for DVT/LE og kramper. Der findes dog en del anden litteratur på TXA som peger i retning af at komplikationsraten er ganske lav og i både CRASH-3 og HALT-IT studiet er antallet af komplikationer relativt til det inkluderede antal patienter meget få. Det er formentligt sikkert at sige ud fra den nuværende evidensbyrde at tranexamsyre primært har en blodpropsstabiliserende og ikke en blodpropsfremmende effekt.

En vigtig overvejelse når det kommer til skadelig virkning i dette studie er at det primære outcome er sat som ”sygdomsspecifik” mortalitet. Det er først og fremmest ikke et helt klart patient-orienteret outcome, da patienterne typisk ikke bekymrer sig over hvad de dør af, men blot om de dør. Kigger man på dødeligheden af alle årsager er denne også (ikke-signifikant) let nedsat med RR 0,96 og 95% CI 0,89-1,04. Kigger man specifikt på ikke-hovedtraume-relaterede dødsårsager er situationen dog omvendt (men fortsat ikke-signifikant) med RR 1,31 og 95% CI 0,93-1,85. Af det online tilgængelige appendix fremgår det at især stroke og AKS synes at have tendenser mod en forøget dødelighed. Der er dog ikke stratificeret efter patienternes tilstand (GCS eller lignende) og der kan derfor være tale om potentielt alvorligt syge patienter indlagt på ITA med et hav af confoundere for anden dødelighed.

Dansk Neurologisk Selskab anbefaler i deres vejledning om hovedtraumer at give tranexamsyre til patienter med isoleret hovedtraume ved påvist blødning på CT-scanning baseret på CRASH-3 studiet. Det vil som nævnt bestemt ikke kunne kritiseres at følge disse vejledninger og særligt efter konference med den neurokirurg/neurolog som skal modtage patienten kan tranexamsyre formentligt gives uden at dette påfører patienten skade. Hvorvidt dataene i dette studie dog understøtter at indføre tranexamsyre som standard i vejledninger for behandlingen af patienter med isoleret hovedtraume indenfor 3 timer vil være op til den enkelte læges præ-test sandsynlighed for en effekt af tranexamsyre. Var du i forvejen fan af TXA vil du formentligt mene at studiet taler for en effekt. Var du på defensiven omkring TXA vil du måske se studiets resultater som pegende i retning af at tranexamsyres effekt kan være lille og potentielt klinisk irrelevant.

 

Referencer og mere FOAMED om emnet:

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret. Krævede felter er markeret med *