RESUS - Men hvad betyder det?
Kritisk gennemgang af litteratur med fokus på klinisk anvendelighed og hvilke faldgruber vi skal passe på når vi overfører resultaterne til vores egne patienter
I denne udgave af "Men hvad betyder det?" gennemgår Emil og Jon fire særligt udvalgte akutmedicinsk relevante artikler og forsøger at koge dem ned til deres relevans for dig som akutmediciner på gulvet i akutafdelingen. Emnerne i denne omgang omfatter:
- Incidens af klinisk betydelige bifasiske reaktioner blandt patienter med anafylaksi eller allergisk reaktion i akutafdelingen
- Komplikationsrater ved behandling af diabetisk ketoacidose med hhv. insulinbolus + infusion vs. insulininfusion alene
- Brugbarheden af UL af vena jugularis interna for vurdering af væskestatus blandt patienter med hjertesvigt
- Anvendelsen af Likelihood Ratios til at vurdere hvorvidt et RCT's ikke statistisk signifikante resultater er udtryk for ingen effekt af interventionen
Får du ikke stillet din evidens-sult her på siden, så læs vores andre "Men hvad betyder det?" episoder her. Som altid er I meget velkomne til at komme med feedback i kommentarfeltet her på siden eller direkte til akutmedicineren@gmail.com
Podcast optaget den 25/3-2024 - Skriftligt resume skrevet marts 2024
Citér denne podcast som:
Iversen E, Poulsen, J. RESUS - Men hvad betyder det? - Marts 2024. RESUS, Region Sjællands UddannelsesSystem. www.akutmedicineren.dk/resus/. Tilgået [dato]
1. studie
2014 Grunau et al: "Incidence of clinically important biphasic reactions in emergency department patients with allergic reactions or anaphylaxis" - Academic Emergency Medicine
Overblik:
Retrospektivt kohortestudie udført på 2 universitetshospitaler i Canada
- Baggrunden for studiet er at patienter som ses i akutmodtagelsen med allergisk reaktion eller anafylaktisk shock, som ofte observeres i minimum 6 timer efterfølgende, grundet risikoen for en bifasisk reaktion. Men bifasiske reaktioner er i følge tidligere studier sjældne, og ophold i en akutmodtagelse er dyrt, så forskerne søger svar på hvor ofte bifasiske reaktioner faktisk sker, samt alvorlighedsgraden af disse.
- Data for studiet blev fundet af 1 akutlæge og 2 lægestuderende, som alle gennemgik den samlede datamængde. Ved tvivlstilfælde gennemgik 2 andre læger data for patienten.
Population:
Inklusion: Inklusionskriterierne var ED visits mellem 1 april 2007 og 31 marts 2012. Patienterne skulle være fyldt 17 år og skulle have været kodet med diagnosen "allergic reaction" i den eletroniske patient journal.
Eksklusion: Eksklusionskriterierne var astma som primær diagnose med allergisk reaktion som sekundær diagnose. Patienter som gik mod givet råd og patienter med en kendt årsag til non-allergisk angioødem.
- Man indsamlede data fra elektroniske patient journaler, alle patienter som var udskrevet med diagnosen: allergic reaction.
- Patienter i Canada udskrives alle med minimum 1 diagnose, og denne diagnose er den eneste som klinikere i Canada kan benytte, for patienter i akutmodtagelsen med allergisk relaterede symptomer.
- Man fandt 2995 patienter som var koded som allergic reaction, heraf kunne 2819 inkluderes i studiet.
Intervention/exposure:
Behandling for anafylaksi/allergisk reaktion på en af de to akutafdelinger
- Man definerede hvornår en patient kunne klassificeres som havende en allergisk reaktion eller anafylaksi ud fra National Institute of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network criteria, og her var en allergolog og en akutmediciner med til at opstille en række krav, blandt andet for vitalparametre, udslet med mere.
Bifasisk allergisk reaktion, blev defineret som tilbagevenden af symptomer, uden reekssponering for et allergen - Af de 2819 identificerede patienter, blev 2323 defineret som allergisk reaktion, og 496 blev defineret som anafylaktisk shock.
Comparison
Ingen
Outcome:
Primære: Incidensen af bifasisk allergisk reaktion indenfor 7 dage.
Sekundære: Mortalitet
- De 5 patienter som fik en bifasisk reaktion, var signifikante nok til at indgå i studiets kriterier for en allergisk reaktion, men var generelt set mindre alvorlige end ved deres initielle præsentation.
Ingen af patienterne døde.
Hvad fandt de ud af?
Overordent set fandt forskerne ud af, at bifasiske reaktioner er et meget sjældent fænomen. Her fandt forskerne at i alt 5 patienter af de 2819, svarende til 0.18%, havde haft en bifasisk reaktion (CI 0.07% til 0.44%). Opdeler man grupperne i dem som var indlagt med allergisk reaktion, og dem som var indlagt med anafylaksi, er tallene henholdsvis 0.4% for anafylaksi gruppen og 0.13% for allergisk reaktion gruppen.
Af de 5 patienter som blev fundet at have bifasisk reaktion, havde 2 af patienter fået en bifasisk reaktion under indlæggelsen i akutmodtagelsen, og 3 af patienterne udviklede en ny allergisk reaktion indenfor 7 dage af udskrivelse fra AKM. Her noteres det at de 2 patienter som udviklede en bifasisk reaktion under indlæggelsen i AKM, begge var i anafylaksi gruppen. De 5 patienter som fik en bifasisk reaktion, var signifikante nok til at indgå i studiets kriterier for en allergisk reaktion, men var generelt set mindre alvorlige end ved deres initielle præsentation.
Hvad betyder det?
Der er selvfølgelig en række begrænsninger i studiet, som forskerne er meget åbne og klare omkring. I det her tilfælde er der tale om et retrospektivt studiedesign som i sig selv sætter begrænsninger. Man har ikke kontrol på kvaliteten af data som klinikerne har indtastet i den elektroniske patientjournal.
Forskerne kan ikke blændes for outcome, hvilket kan introducerer fortolkningsbias under processen.
Patienterne kan have søgt hjælp andre steder, eller slet ikke, i tilfælde af en bifasisk reaktion, hvilket kan skævvride resultaterne og underestimere mængde af bifasiske reaktioner.
Der findes ikke en standardiseret behandling af allergisk reaktion og anafylaktisk shock i Canada, hvorfor klinikerne har behandlet efter bedste evne, hvilket gør at vi ikke har ensartet behandling af alle patienter.
På trods af studiet limitationer, ligger dets styrke i en stor sample size, klar defination af allergisk reaktion og anafylaksi samt grunding sporing af efterfølgende besøg og eventuelle dødsfald.
Med tanke på vores tidligere podcast omkring probabilitet, så mener jeg personligt, at ud fra dette studie, bør man overveje cost benefit af at indlægge patienter til observation efter at have været set i AKM med en allergisk reaktion. Det koster mange penge at være indlagt i 6 timer i en modtagelsen, og hvis man kun ser en bifasisk reaktion i 0.13% af patienter, kan man overveje om det er nok?
Hvad fortæller jeg min patient?
"Evidensen for at man skal blive i modtagelsen til observation efter at man har haft en allergisk reaktion - og ikke et anafylaktisk shock - er vag. Ifølge en nyere artikel er det ikke så farligt i virkeligheden at forlade akutmodtagelsen. Risikoen for at få en ny allergisk reaktion er meget lav, så hvis det virkeligt er dit ønske at komme hjem, så er det okay. Så længe du søger kontakt til læge hvis du mod forventning skulle opleve nogle nye symptomer"
2. Studie:
2023 Fischer et al: "Safety of an initial insulin bolus in the treatment of diabetic ketoacidosis" - Journal of Pharmacy Practice
Overblik:
Retrospektivt, single-center studie fra Amerika
- I Danmark består standardbehandlingen af diabetisk ketoacidose hos voksne indledningsvis af en bolus insulin på 10 IE (6 IE hos unge mellem 18-25 år), samtidig med opstart af insulininfusion. I amerikanske vejledninger er bolus insulin valgfri og evidensen for effekt på patientcentrerede outcomes, såsom dødelighed og længde af ITA ophold beskrives sparsom.
- Flere studier har dog fundet øget forekomst af uønskede bivirkninger såsom hypokaliæmi og hypoglykæmi ved brug af bolus insulin sammen med infusion fremfor infusion alene.
- Dette studie forsøger at redegøre for forekomsten af komplikationer til insulinbolus hos patienter med DKA indbragt til hospitalet i perioden 1. september 2019 til 31 august 2020, baseret på det faktum at hospitalets patienter kunne være blevet behandlet med enten insulin bolus + infusion eller infusion alene, afhængigt af den behandlende læges vurdering eller præference.
Population
Inklusion: Patienter >18 med hyperglykæmi >13,9, ketonæmi og Anion Gap metabolisk acidose
Eksklusion: <18 år, gravide eller ESRD med hæmodialyse (da insulinbolus ikke anbefales i disse populationer), eller med K+ >5,5 (da disse behandles med insulin bolus på hospitalet). Patienter med Hyperosmolær hyperglykæmi blev ligeledes ekskluderet.
Intervention
Insulinbolus (0,1 IE/kg) + infusion (0,1 IE/kg/t)
Comparison
Insulininfusion (0,14 IE/kg/t) uden bolus
Outcome
Primære: Sammensat outcome af hypoglykæmi (<3,9), hypokaliæmi (<3,3) eller behov for at pausere insulininfusion, alle indenfor 8 timer fra påbegyndt infusion
Sekundære: Hver af ovenstående komplikationer, individuelt, tid til ophørt DKA (AG <15 og BS <13,9) samt tid til udskrivelse fra hhv. ITA og hospital
Hvad fandt de ud af?
167 ud af 271 patienter som fik påbegyndt en insulininfusion blev bestemt til at have været indbragt med DKA i perioden. Størstedelen af de ekskluderede patienter fik insulin for enten hyperkaliæmi eller hyperosmolær hyperglykæmi. Størstedelen af patienterne havde hvad studiet kalder "mild DKA". Inddelingen af DKA defineres dog ikke.
Ud af de 167 havde 59 fået insulinbolus sammen med insulininfusion, mens 108 havde fået insulininfusion alene. Baseline karakteristika var ens, fraset et betydeligt højere indledende BS i bolusgruppen (37,3 vs. 25,7). Tid til start af infusion var ens i grupperne, men shockerende nok begge over 3 timer.
Studiet fandt en signifikant højere forekomst af en af de tre komplikationer, hypoglykæmi, hypokaliæmi eller behov for at pausere insulininfusionen, i gruppen af patienter som også fik bolus insulin (47,4% bs. 25% P=0,003). Selvom ingen af de tre komplikationer hver for sig forekom i statistisk signifikant højere grad i en af de to grupper blev forskellen i det sammensatte outcome primært drevet af hypokaliæmi (22% vs. 12%).
Der var ingen statistisk signifikant forskel i tid til ophørt DKA eller tid til udskrivelse fra ITA eller hospital.
Hvad betyder det?
Dette noget uperfekte retrospektive studie formår at vise en højere forekomst af en af tre komplikationer til insulinbehandling ved tilføjelse af en bolus til infusion. Studiet har mange begrænsninger, heraf primært dets retrospektive design, men også en altovervejende forekomst af mild DKA iblandt patienterne, foruden en forskel i indledende blodsukker iblandt grupperne samt en eksklusion af alle patienter med K+ >5,5 (på baggrund af en lidt overraskende praksis med at behandle disse med insulin, hvilket går imod ALS principper), giver mistanke om ikke-ubetydeligt bias.
Samtidig kan den shockerende sene igangsættelse af behandling for DKA (>3 timer fra præsentation) gøre studiet svært at overføre til danske forhold, hvor DKA typisk indbringes som kørsel A eller i hvert fald hurtigt bliver identificeret på akutafdelingen.
Trods ovenstående begrænsninger er det værd at notere sig at studiets resultater er på linje med andre studier. Sammenholdt med det faktum at den indledende dosis af insulin givet til patienterne i studiet faktisk er lavere end den anbefalede i DK (10 IE vs. 0,1 IE/kg dvs. 7 IE hos en normalvægtig dansker), mens patienternes blodsukre i bolusgruppen var ganske høje, kan resultaterne give mistanke om at lignende komplikationer blot kan være hyppigere forekommende med danske guidelines.
Hvad fortæller jeg min patient?
"Vi har konstateret at du har diabetisk ketoacidose med et alvorligt forhøjet blodsukker, som har ført til at din syre-base balance er blevet skæv. Vi behandler tilstanden med væske og insulin. Standardbehandlingen vil i alle tilfælde indebære en infusion af insulin løbende over de næste par timer, men ifølge danske vejledninger bør der også tilføjes en indledende bolus for at få dit blodsukker hurtigere ned. Der er tvivl omkring hvorvidt denne bolus kan føre til en øget risiko for at dit blodsukker bliver for lavt, eller dine elektrolytter kommer ud af balance, men da tilstanden du er i er farlig og vi holder tæt øje med både dit blodsukker og dine elektrolytter samtidig med at vi relativt let kan justere således at de ikke bliver faretruende lave, vælger vi at følge vejledningerne og starte dig på både en infusion insulin, sammen med en indledende bolus."
3. Studie:
2023: Vaidya et al: "Bedside ultrasound of the internal jugular vein to assess fluid status and right ventricular function: The POCUS-JVD study" - American Journal of Emergency Medicine
Overblik:
Diagnostisk studie over præcisionen af UL af vena jugularis interna til at vurdere væskestatus hos patienter med hjertesvigt
- Studiet er et forsøg på at undersøge brugen af håndholdt ultralyd, til at estimere væskestatus via højresidigt atrielt tryk (RAP) og potentielt vurdere højre ventrikels funktion sammenlignet med traditionelle metoder så som objektiv undersøgelse og højresidig hjertekateterisering (RHC).
- Forskerne gør opmærk som at traditionelle metoder så som den objektive US og ultralydsvurdering af vena cava inferior, kan være besværligggjort af eks. overvægt, hvorfor de søger en enklere og om muligt, mere præcis metode til vurdering af væskestatus.
- Mere præcist, gjorde forskerne en ultralydsskanning af vena jugularis interna, fandt dens diameter samt variationen af venen under rolig respiration, og om venen kunne kollabere ved en såkaldt sniff test, hvor patienten blev bedt inhalere hurtigt gennem næsen. Dernæst skannede man vena cava inferior og fandt den samme information som på vena jugularis.
- Man udregnede PaPI hos patienter med EF på 35% eller derunder som står for pulmonary artery pulsatility index, som er et udtryk for højre ventrikels funktion og sammenlignede med IVJ-RVD og IVJ-COS.
Population:
Inklusionskriterier: Patienter over 18 år som undergik planlagt højresidig hjertekateterisation, kunne medgive accept til studiet, trak vejret af sig selv, og ikke tidligere havde fået nyt hjerte eller en LVAD.
Eksklusionskriterier: Patienter med en kendt blokade i vena jugularis. Patienter med sygdom i vena cava superior. Patienter med svær trikuspidalinsufficiens og patienter på mekanisk ventilation.
Index test:
Skanning med håndholdt UL af vena jugularis interna
- vVia en Butterfly IQ identificerede man den højre vena jugularis og målte venens diameter samt distentionen under rolig respiration. Herefter bad man patienterne om at sniffe hårdt, og man vurderede om karret kunne kollabere.
Comparison
1. En objektiv undersøgelse hvor man vurderede pulsation og distention i vena jugularis (halsvenestase)
2 En UL skanning af vena cava inferior i det subxiphoide billede med cardiac preset på butterflyen for at vurdere venens diameter samt den procentmæssige variation af vena cava inf. under rolig respiration. Ligeledes blev patienterne bedt om at sniffe for at vurdere kollapsabiliteten.
Target Condition:
Volumen overload eller stase samt højresidigt pumpesvigt.
Referencestandard (guldstandard):
1 time efter patienterne havde fået udført UL og objektiv US, blev der udført højresidig hjertekaterisation, hvor man målte det intrakardielle tryk til sammenligning.
Hvad fandt de ud af?
Man udregnede cutoff værdier for vena jugularis internas parametre for at forudsige et højre atrie blodtryk lig eller over 10 mmhg med 70% specificitet. De identificerede cutoffs var en vena jugularis interna diameter over eller lig 1,2cm og en respirationsvariation på under 30%.
Man fandt at hos patienter med et højresidigt atrie tryk på 10 mmhg eller derover, havde kun 46% af dem halsvenestase. Hos de samme patienter fandt man at en respirationsvariation på vena jugularis diameter < 30% havde en sensitivitet på 82%.
Når man tilføjede fund af halsvenestase ved den objektive undersøgelse til respirationsvariation af vena jugularis på under 30% steg specificitet til 97% og positiv prediktiv værdi for RAP over eller lig 10 var 92%.
Man fandt at hvis vena jugularis kunne kollabere ved sniff-test, gav det 53% sensitivitet og 88% specificitet for normalt tryk i højre atrie. For vena cava inferior kollapsabilitet var tallene 71% sensitivitet og 82% specificitet.
78 patienter i studiet havde en nedsat hjertefunktion, altså EF under 35%. Hos disse patienter sammenlignede man IVJ-RVD og IVJ-COS med den kalkulerede PAPI. Patienter med nedsat højresidig ventrikel funktion, DVS PAPI under 2, havde en lavere IVJ-RVD og lavere incidens af COS og man fandt en progressiv øgning i IJV-RVD med forbedret PAPI
Hvad betyder det?
Studiet viser, at hvis man udfører en korrekt ultralydsskanning af vena jugularis, måler på diameter samt den respirationssynkrone variationen og om venen kollaberer ved sniff test, så kan man faktisk bruge disse værdier til at udtale sig om patientens væskestatus. Særligt hvis man tilllægger objektiv undersøgelse omkring halsvenestase, stiger specificitet til hele 97% for RAP over eller lig 10 mmhg.
Studiet er udført på et kardiologisk hospital i USA på patienter som alle er hjertesyge i mere eller mindre grad, så om vi kan overføre data direkte til brug i vores egne akutmodtagelsen, er jeg ikke sikker på. Jeg har personligt svært ved at se en situation hvor jeg har behov for at udtale mig så specifikt om væskestatus hos en hjertesyg patient. Med det sagt er det uanset et interessant og veludført studie, som påviser at man kan benytte en ikke-invasiv procedure til at vurdere væskestatus og som akutlæge bliver jeg inspireret endnu mere i brugen af ultralyd.
Hvad fortæller jeg min patient?
"Jeg har en mistanke til at du muligvis kan have for meget væske i kroppen på baggrund af dit hjertesvigt. Jeg har forsøgt at skanne din hovedvene, men da du er svært overvægtig har jeg desværre ikke haft held med dette. Ny forskning vi ser at man formentlig kan vurdere væskestatus ud fra en skanning af halskarrene, så hvis du er okay med dette, vil jeg gerne have lov til at skanne din hals, så vi ved om du skal have mere eller mindre furix."
4. studie:
2023 Perneger et al: "Evidence of Lack of Treatment Efficacy Derived From Statistically Nonsignificant Results of Randomized Clinical Trials" - JAMA
Overblik:
Statistisk studie over effekten af at anvende Likelihood Ratios til at vurdere konsekvensen af ikke statistisk signifikante resultater i RCT'er
- Studiet er et interessant forsøg på, ved hjælp af relativt avancerede statistiske metoder, at vurdere i hvilken grad randomiserede kliniske forsøg, hvis resultater ikke var statistisk signifikante, kan siges at være evidens for fraværet af effekt af den undersøgte intervention fremfor blot utilstrækkeligt til at undersøge effekten.
- Ved at anvende Likelihood Ratios håber forfatterne altså at kunne kvantificere hvorvidt et studies ikke-signifikante resultater retfærdiggør yderligere, større undersøgelser, eller kan tages som bevis for at interventionen ikke har den undersøgte effekt.
Population:
Inklusion: Randomiserede, kontrollerede studier med statistisk ikke-signifikante resultater for primære outcome (P-værdi >0,05 eller konfidensintervaller som overlapper med nul-værdien), udgivet i Annals of Internal Medicine, BMJ, JAMA, Lancet, NEJM, PLoS Medicine, i perioden 1. januar til 31. december 2021
Eksklusion: Ikke-signifikante sekundære outcomes blev ikke inkluderet
Intervention/exposure:
Ikke-signifikante resultater for primære outcomes
Comparison:
Ingen
Outcome:
Primære: Likelihood Ratio for nul-hypotesen vs. den alternative (effektivitets-hypotesen)
Hvad fandt de ud af?
Iblandt 130 RCT udgivet i perioden fandt forfatterne 169 statistisk ikke-signifikante resultater for primære outcomes. Median LR for nul-hypotesen i studierne var 115,6 og mens kun 15 (8,9%) af studierne havde en negativ Likelihood Ratio for nul-hypotesen (mere sandsynligt at interventionen har effekt), havde hele 117 studier en likelihood ratio >10 for nul-hypotesen (hvor det altså var 10 gange mere sandsynligt at interventionen ingen effekt havde, end at der reelt var den forventede effekt).
Halvdelen af studierne (88) havde en LR >100 og næsten 30% havde en likelihood ratio på over 1000!
De udregnede LR var kun dårligt associerede med studiernes P-værdier, og der var altså ingen sikker sammenhæng mellem højere LR og højere P-værdier.
Hvad betyder det?
Likelihood Ratios er suverænt egnede til at blive anvendt i klinikken, hvor vi med hver undersøgelse hæver eller sænker sandsynligheden for at patienten har en tilstand i en grad som kan kvantificeres ved hjælp af LR. Anvendelsen af LR som statistisk værktøj til at estimere vores grad af tiltro til at en intervention ingen effekt har, baseret på et studies resultater er ikke noget jeg har hørt om før.
Tilgangen præsenterer en række udfordringer, størst af alt formentligt at Likelihood Ratios kræver en estimering af en præ-test sandsynlighed. I forbindelse med power-udregningen og protokolskrivningen gør mange forfattere sig faktisk en vurdering af deres tiltro til at studiet vil kunne bevise den alternative hypotese - ofte baseret på resultater fra tidligere studier. Denne vurdering vil selvfølgelig altid være udpræget subjektiv, ligesom vores vurdering af patientens præ-test sandsynlighed for en tilstand i klinikken.
Trods dette, viser studiets resultater at der, i hvert fald i den selekterede kohorte af studier, er hele 50% af studierne, som med en LR på over 100(!) ved blot en præ-test sandsynlighed for nul-hypotesen på 25% (altså at det før studiet udføres er 3 gange mere sandsynligt at interventionen har effekt end ingen), vil føre til en post-test sandsynlighed for ingen effekt på hele 97,1%! I de 30% af studierne med en LR >1000 vil selv en ellers ganske plausibelt effektiv intervention (præ-test sandsynlighed for nul-hypotesen på 10%), ende med en post-test sandsynlighed for nul-hypotesen og altså ingen effekt af interventionen på 99,1%.
Artiklen bidrager ligefrem med et link til en lommeregner til udregning af egne studiers LR som det fra forfatternes side opfordres at anvende og inkludere i publicerede værker med henblik på at estimere det reelle behov for yderligere undersøgelse af en intervention. Anvender man lommeregneren på f.eks CRASH-3 studiet får man en post-test sandsynlighed for at interventionen ingen effekt har på 92,5%...
Hvad siger jeg til min overivrige professor?
"Det er møg-frustrerende at vores stort opslåede randomiserede, kontrollerede studie ikke fandt statistisk signifikante resultater for vores primære outcome.
Det vil være forkert at begynde at lede efter statistisk signifikante resultater i subgruppe-analyser og lignende, men jeg kan godt forstå dit ønske om at gennemføre et endnu større studie for at se om der alligevel skulle være en effekt.
Jeg har dog forsøgt at udregne likelihood ratioen for at vores ikke-signifikante resultat rent faktisk er evidens for at interventionen ingen effekt har. Den er over 1000. Der er ikke så meget at rafle om. Jeg foreslår at vi går videre til et andet projekt."