RESUS - Men hvad betyder det?
Kritisk gennemgang af litteratur med fokus på klinisk anvendelighed og hvilke faldgruber vi skal passe på når vi overfører resultaterne til vores egne patienter
I denne tredje udgave af "Men hvad betyder det?" er vores nye medvært, Morten Weyhe, med i studiet og vi gennemgår i fællesskab fire studier der dækker bredt over flere emner:
- Risikoen for recidiv af lungeemboli uden behandling ved tilfældigt fundne lungeembolier
- DOAC vs. Vitamin K antagonist for AFLI hos patienter med rheumatisk hjertesygdom
- Klinisk anvendelighed af FLUS vs. RU thorax og proBNP i diagnosticeringen af akut hjertesvigt hos patienter indlagt med dyspnø
- Forskelle i tilstrækkelig smertedækning imellem etniske grupper i amerikanske akutmodtagelser
Får du ikke stillet din evidens-sult her på siden, så læs vores andre "Men hvad betyder det?" episoder her. Som altid er I meget velkomne til at komme med feedback i kommentarfeltet her på siden eller direkte til akutmedicineren@gmail.com
Podcast optaget den - Skriftligt resume skrevet af Jon Munk Poulsen, maj 2022
Citér denne podcast som:
Poulsen, J., Weyhe, M. RESUS - Men hvad betyder det? - Juni 2023. RESUS, Region Sjællands UddannelsesSystem, Juni 2023. www.akutmedicineren.dk/resus/. Tilgået [dato]
1. studie
2021 Le Gal et al."Risk for Recurrent Venous Thromboembolism in Patients With Subsegmental Pulmonary Embolism Managed Without Anticoagulation : A Multicenter Prospective Cohort Study" - Ann. Intern Med.
Overblik:
Prospektivt multicenter kohortestudie. Hypotesen for studiet var at man mente en isoleret mindre perifer LE uden tegn til DVT, havde en lav risiko for tilbagevendende emboli.
- Man estimerede at 1% indenfor followup perioden på 90 dage ville få en ny lungeemboli.
- I forbindelse med studiet indførte man en stop-regel, som ville træde i kraft, hvis man nærmede sig at 5% af patienterne fik en tilbagevendende emboli. Den 18 februar 2021 blev studiet anbefalet stoppet da man nærmede sig dette. De inkluderede patienter fortsatte dog followup perioden uden at blive opstartet i AK behandling
Population:
Patienter med nyligt diagnosticeret, isoleret, perifer LE fundet i akutmodtagelsen i de 18 centre som var inkluderet i studiet mellem Februar 2011 og Februar 2021.
- Gennemsnitsalderen var 56 år og størstedelen henvendte sig til modtagelsen grundet brystsmerter eller åndenød.
- Ud af 749 patienter blev 457 ekskluderet og eksklusionskriterier var blandt andet aktiv cancer, tidligere emboli, behov for ilt, graviditet, behov for indlæggelse, osv
- 292 patienter blev initielt inkluderet i studiet og af de 292 patienter udgik 20 grundet fund af proximal DVT. Desuden udgik 6 patienter da de ikke havde lyst til at være med i studiet. I alt blev 266 patienter inkluderet.
Intervention/exposure:
subsegmental lungeemboli
- Patienterne fik foretaget UL af begge underekstremiteter på dag 1 og dag 5-6 eller 7.
- Kun patienter uden tegn til proximal DVT blev inkluderet i studiet. Patienter med tegn til distal DVT kunne inkluderes i studiet, og altså undlade at få AK behandling, hvis klinikeren vurderede det forsvarligt.
- 8 patienter med distal DVT indgik i studiet. Patienterne blev fulgt i 90 dage med 4 interviews undervejs hvor man gennemgik tegn til ny emboli.
Comparison
Da det var et kohorte studie var der ingen kontrolgruppe.
Outcome:
Recidiv af venøs tromboemboli indenfor follow-up perioden på 90 dage efter anden DVT skanning.
Hvad fandt de ud af?
Af de 266 patienter som var inkluderet i studiet, fandt man tilbagevendende emboli hos 8 patienter, hvilket giver en kumulativ incidens på 3,1% (CI 1,6% til 6,1%) over follow-up perioden på 90 dage. 4 af patienterne havde en ny proximal LE og 4 havde en proximal DVT.
Risikoen for tilbagevende emboli var lavere hvis patienten havde en enkelt subsegmentel emboli (2,1%) end hvis patienten havde multiple subsegmentelle embolier (5,7%).
Risikoen var ligeledes større for patienter >65 sammenlignet med dem under (5,5% vs. 1,8%)
Hvad betyder det?
Selvom der her er tale om et kohortestudie uden en egentlig kontrolgruppe, og forfatterne også selv angiver at der allerede findes litteratur som viser at risikoen for tilbagevendende venøs tromboemboli er op mod 3% for patienter med proksimal lungeemboli som er på på AK-behandling, så er der her tale om en væsentligt højere risiko end man før har kalkuleret med ved denne patientgruppe. Studiet følger kun patienterne 3 måneder frem, men incidensen af ny venøs tromboemboli stiger støt med 1%-point om måneden indtil enden af Kaplan-Meier kurven og det er ikke til at sige hvor meget den ville stige ved en længere followup periode
Særligt hos risikogrupperne med multiple subsegmentale lav-risiko lungeembolier og patienter >65 år kan studiet i hvert fald støtte os i at anbefale AK-behandling
Studiet synes at være relativt velstruktureret og indsamler patienter fra 18 centre, men må gøre dette over en periode på10 år for at inkludere et tilstrækkeligt antal, hvilket kan give mistanke om at der ikke nødvendigvis er tale om fortløbende inklusion af alle patienter, men artiklen nævner ikke noget om hvorvidt inklusionen skete på en "tilgængelighedsbasis", altså f.eks. primært i hverdagene.
En af de helt store bias for studiet må dog være den lidt påfaldende inklusion af patienter med påvist distal DVT hvis den behandlende kliniker vurderede det forsvarligt og at der ikke var indikation for AK-behandling. Selvom kun 1 ud af de 8 inkluderede patienter med påvist DVT fik ny venøs tromboemboli udgør denne patient 12,5% af den samlede gruppe der fik dette. Da vi i Danmark formentligt vil behandle alle patienter med både subsegmental lungeemboli og DVT med AK-behandling, kan det virke påfaldende at der er åbnet op for denne gruppe alligevel. Samtidig er det overraskende at kun 1 ud af de 8 patienter med påvist DVT og subsegmental lungeemboli fik ny venøs tromboemboli.
Hvad fortæller jeg min patient?
"Vi har fundet en mindre blodprop i din lunge.
Der har internationalt været stillet spørgsmålstegn ved hvorvidt en så relativt lille blodprop overhovedet behøver behandles med blodfortyndende behandling, da den blodfortyndende behandling jo indebærer en risiko for blødning.
Et nyere studie har dog undersøgt dette og fandt en bekymrende tendens til nye blodpropper i benene eller lungerne såfremt man ikke opstartede blodfortyndende behandling.
Vi opstarter i Danmark generelt altid folk i din situation i blodfortyndende behandling, såfremt de kan tåle det. Efter det nye studie er jeg kun blevet mere overbevist om at jeg vil anbefale dig at vi opstarter dig i den blodfortyndende behandling."
2. Studie:
2022 Connolly et al: Rivaroxaban in Rheumatic Heart Disease-Associated Atrial Fibrillation - NEJM
Overblik:
Stort randomiseret prospektiv multicenter studie på 138 centre fordelt over 24 lande primært i Afrika, Latinamerika og Asien. Formålet er at undersøge sikkerheden ved DOAC her vist med rivaroxaban over for marevan ved AFLI hos reumatisk hjertesyge patienter
- Årsagen til dette formål er bedring i økonomi samt QALY, hvis kontrol af INR samt øvrige restriktioner kan undgås.
Population
Primær studieledelse fra Canada, men et omfattende netværkssamarbejde med patientinklusion primært fra den fattigste d el af verden med dårlig tilgang til kontrolbesøg fra 2016-2019.
Inklusion: Patienter over 18 år med ekkoverificeret reumatisk hjertesygdom samt påvist minimum en enkeltepisode med AFLI/AFLA. CHA2DS2VASc på minimum 2 ud af 9 eller Mitralstenose med klapareal ≤ 2cm2 eller påvist atrial thrombe eller spontan ekkokontrast i venstre atrium som udtryk for stase.
- 4565 patienter møder inklusionskriteriet i en 1:1 randomisering ved webbaseret allokering.
- 52,8% er i forvejen i behandling med VKA (85% marevan, 14% acenocoumarol) (Ukendt om de resterende 47,2% var i behandling om med hvad kan ikke ses).
- Data på de inkluderede: 72,3% kvinder med gennemsnitsalder på 50,5år og mitralstenose hos 85%. CHA2DS2VASc 1,9 i gennemsnit.
Eksklusion: Mekanisk hjerteklap eller forventet behov inden for 6 md, dobbelt pladehæmmerbehandling, behandling med CYP3A4-præparater/P-glykoprotein-hæmmer (lægemideltransportør), eGFR<15mL/min eller graviditet eller ingen kontraceptiva i fertil alder vurderet ved forsøgspanelet.
Intervention
Rivaroxabandosis: 15mg < eGFR 50 < 20mg
Comparison
VKA: Minimum med kontrol x1 pr. md med mål INR 2-3.
- Halvdelen af patienterne kendte behandlingen i forvejen.
Outcome
Primære outcome: Specifikke behandlingsrelaterede bivirkninger som stroke, systemisk emboli, AKS og vaskulær død inkl. ukendte årsager (før studiet starter)
Primære outcome viste undervejs i studiet ved de fastsatte kontrolpunkter høj generel mortalitet hos de inkluderede patienter og viste lavere incidens af "major bleeding" særligt stroke og den oprindelige powerberegning var ikke tilstrækkelig til at vise den ønskede forskel i behandling. Den oprindelige power med 80% var beregnet til 254 primære outcomes.
Der var taget højde for intrakraniel blødning/”major bleeding” som sikkerhedsobservationsfaktor ved VKA-behandling
Studiet valgte derfor at adaptere primære outcome fra det tidligere studie ACTIVE (Lancet 2006) ved at tillægge AMI og død af vaskulær samt ukendt årsag (ukendt dødsårsag blev tolket til vaskulær).
Den nye Powerberegning angav behov for 1079 primære events iflg. den nye tilgang.
Endepunkterne endte derfor med fire hovedpunkter: Apopleksi, systemisk emboli, AMI og vaskulær død (inkl. ukendte årsager til dødsfald)
Hvad fandt de ud af?
Studiet fandt en høj dødelighed hos patienter med reumatisk hjertesygdom med AFLI i begge interventionsgrupper. Der var en median overlevelse på 4 år og 4 måneder. Der blev fundet 76 dages øget overlevelse ved VKA behandling.
Apopleksi dødsfald: Xarelto 90 (74) vs. Marevan 65(48) (iskæmisk). Der er fundet flere ”fatal” og ”major bleeding" events med VKA med hhv. 40 vs 56 og 4 vs 15.. Der blev fundet flere dødsfald relateret til hjertesvigt med VKA. Der blev fundet flere dødsfald med pludselig død i Xareltogruppen. Det terapeutiske interval af INR mellem 2-3 forbedredes over tid. Første år var 56% i det korrekte interval, men på 4. år var 64% i det korrekte interval, hvilket taler for en bedre dækning med tiltagende erfaring for medicinering. Studiet blev afbrudt i follow-up perioden efter inklusionsophør, da signifikant forskel blev fundet på det justerede endemål ved planlagt kontrolgennemgang af data. Dette kom ikke til at påvirke optaget, men har forkortet Rivaroxabanbehandlingen hos nogen patienter. Der var væsentligt større frafald i behandling i rivaroxabangruppen modsat VKA-gruppen med 23% vs. 6%
Hvad betyder det?
VKA er overordnet overlegent til AFLI/AFLA hos patienter med reumatisk hjertesygdom og har overførbarhed til patienter med mitralstenose.
Der er visse forskelle mellem risikoprofilerne for de to medikamenter, men konklusionen er at rivaroxaban ikke kan erstatte marevan vist ved et såkaldt non-inferior studie.
Gruppen er yngre end den danske befolkning med AFLI af anden årsag og man skal derfor være særligt opmærksom på denne ætiologisk forskel hvor der er evidens for anden behandlingsalgoritme.
Studiet er særligt udsat for en type selektionsbias som følge af den hyppig kontrol i VKA-gruppen, hvor halvdelen allerede kendte til behandling med VKA, hvilket kan have bedret compliance og ført til den væsentligt større loss to follow up i rivaroxabangruppen. Hvorvidt det har haft ikke effekt på endemål er dog ikke sikkert.
Prisen er desuden ikke nævnt udspecificeret i artiklen, hvilket har stor betydning i 3. verdenslande
Hvad fortæller jeg min patient?
"Vi har konstateret at du har atrieflimmer på grund af din reumatiske hjertesygdom og jeg vil behandle dig med marevan, som er blodfortyndende og skal tages dagligt med hyppige målinger for at finde den rette dosering.
Uden behandling er der væsentligt øget risiko for at få blodprop i f.eks. hjernen.
Du kan ikke få anden medicin, fordi der er undersøgelser der har vist at der ikke er bedre alternativer til marevanbehandlingen, selvom uregelmæssig hjerterytme normalt godt kan behandles med alternativer så som ekspempelvis Xarelto og Eliquis."
3. Studie:
2019: Pivetta et al: Lung ultrasound integrated with clinical assessment for the diagnosis of acute decompensated heart failure in the emergency department: a randomized controlled trial - Eur J Heart Fail.
Overblik:
Randomiseret prospektiv multicenter grupperet trial udført på 2 Italienske universitetshospitaler. Hos patienter med akut dyspnø, evaluerede man klinisk brugbarhed og nøjagtighed i diagnosticering af akut dekompenseret hjertesvigt ved at benytte FLUS, altså lunge-ultralyd sammenlignet med rtg thorax samt pro-BNP blodprøven.
- Efter initial klinisk evaluering hvor der indgår anamnese, objektiv US, EKG og A-gas, skulle klinikeren vurdere om patienten enten havde akut dekompenseret hjertesvigt eller ikke. Herefter blev pt randomiseret til enten rtg thorax og pro-BNP gruppen eller FLUS gruppen. Efter dette skulle klinikeren igen vurdere om denne mente at pt havde akut dekompenseret hjertesvigt eller ej.
- Efter klinikeren havde vurderet hvorvidt han eller hun mente at pt havde enten akut dekompenseret hjertesvigt eller ej, kunne man inddrage alle undersøgelser for at behandle patienten bedst muligt.
Population:
Alle patienter over 18, som kom til akutmodtagelsen grundet akut åndenød, eller akut i kronisk åndenød. Patienter som ved evalueringen havde modtaget mekanisk, enten invasiv eller non-invasiv ventilation, samt traumepatienter blev ekskluderede.
- 532 patienter hvoraf 518 blev inddraget. 260 indgik i rtg thorax/pro bnp og 258 indblik i LUS gruppen. Medianalderen var 79 og 243 var kvinder mens 275 var mænd.
- 224 af patienterne, blev identificeret med hjertesvigt efter død eller udskrivelse. Dvs. 294 af patienterne blev defineret som ikke-hjertesvigt og størstedelen af dem havde enten KOL i exa eller pneumoni.
- 38,5% af patienterne i rtg thorax probnp gruppen blev identificeret med akut dekompenseret hjertesvigt mens det var hele 48,1% af patienterne i LUS gruppen
- Efter den initielle vurdering i modtagelsen, blev 9% af patienterne sendt hjem, 60% blev indlagt på en intern medicinsk eller kardiologisk afdeling, knap 26% blev indlagt direkte på ITA og de sidste 5,4% blev på et korttidsafsnit. Det er en forholdsvist høj andel som røg direkte på ITA
Intervention/exposure:
Interventionen i studiet var FLUS sammenlignet med rtg thorax og Pro bnp blodprøve.
- Klinikeren som udførte FLUS, skulle være certificeret og have mindst 40 procedurer bag sig.
Comparison
Rtg thorax og proBNP.
- Man sammenlignede hvor ofte klinikeren korrekt diagnosticerede hjertesvigt i de 2 subgrupper, hvoraf den ene fik udført rtg thorax samt pro-bnp blodprøve, og den anden fik udført FLUS.
Outcome:
Korrekt diagnosticering af hjertesvigt.
- Da pt enten var udskrevet eller død, gennemgik 2 læger, henholdsvis en intensivist og en akutmediciner journalen for at vurdere hvorvidt pt havde haft reelt akut hjertesvigt eller ej. De var begge blændet fra FLUS resultater og klinikerens initielle vurdering.
Hvad fandt de ud af?
Der var ingen statistisk signifikant forskel mellem de 2 grupper før yderligere undersøgelse i form af enten FLUS eller rtg thorax og pro-BNP blev udført.
86% af patienterne blev korrekt diagnosticeret med hjertesvigt ud fra A-gas, EKG og anamnese alene.
FLUS plus klinisk undersøgelse var signifikant bedre til korrekt at diagnosticere hjertesvigt sammenlignet med rtg thorax og pro-BNP plus klinisk US. Likelihood ratio på hele 9,41.
80/20 video
Hvad betyder det?
Tilføjelsen af FLUS til min kliniske evaluering, heriblandt anamnese og objektiv US, øger probabiliteten for korrekt diagnosticeret hjertesvigt sammenlignet med rtg thorax og pro-BNP blodprøve. Vi bruger ikke pro-BNP blodprøver i den modtagelse jeg arbejder i og denne artikel understøtter mig i at vi ikke benytter den.
Det betyder at jeg fremover vil finde UL-apparatet frem, fremfor at sende pt i røntgen hvis jeg har en patient med åndenød hvor jeg mistænker hjertesvigt.
Hvad fortæller jeg min patient?
"Din akut opståede åndenød kan være på baggrund af hjertesvigt.
Vi kan ud fra vores anamnese, kliniske undersøgelse og A-gas samt EKG, ofte konkludere om du faktisk har hjertesvigt, men en UL undersøgelse hvor vi skanner dine lunger for væske, kan øge probabiliteten og dermed sikkerheden for korrekt diagnose.
Det gør at vi hurtigere kan tilrette den rigtige behandling for dig."
4. studie:
2019 Geller et al: Racial and ethnic disparities in the management of acute pain in US emergency departments: Meta-analysis and systematic review - Am J Emerg. Med.
Overblik:
Meta-analyse over studier fra perioden 1990-2018 der målte effekten af race på ordinationen af smertestillende til patienter med akut smerteproblematik i amerikanske akutafdelinger
- Ud af 763 tilgængelige artikler blev 14 inkluderet, herunder 10 retrospektive og 4 prospektive observationsstudier.
- Selvom forfatterne klart fremlægger deres søgetermer og strategi, som inkluderede en bibliotekar, angives det ikke hvilke databaser der er søgt i.
- 33 af de ekskluderede artikler blev ekskluderet da de ikke var foretaget i en amerikansk akutafdeling
Population:
Voksne patienter indlagt på en akutafdeling med akut smerteproblematik
- Studier der målte effekten på patienter med kroniske smerter, cancer-relaterede smerter eller brystsmerter blev ekskluderede
- De forskellige studier undersøgte akut smerteproblematik i form af "long bone fracture" (8 studier), rygsmerter (2) stumpt traume (1), muskuloskeletal smerte (1), faldrelateret smerte (1) og uspecifik smerterelateret henvendelse (1)
Intervention/exposure:
Exposure var i dette tilfælde status som etnisk minoritet
- Patienterne blev grupperet i kategorierne "White", "Hispanic" og "Black", foruden "Asian" og "other"
Comparison:
De etniske minoritetsgrupper blev sammenlignet med gruppen "White"
- De enkelte minoritetsgrupper blev hver for sig sammenlignet med den hvide kohorte, som i alle tilfælde var væsentligt større end minoritetsgruppen (5852 "white" vs. 2522 "black" - 4826 "white" vs. 1423 "hispanic" - 4512 "white" vs. 301 "asian" - 4596 "white" vs. 329 "other")
Outcome:
Ordination af smertestillende medicin.
- Det primære outcome var analgesia af enhver art
- Subgruppe-analyser blev udført på specifikt analgesia i form af opioid samt på traumatisk vs. non-traumatisk årsag til smerter
- Forskellen i ordination af analgesia blev analyseret ved hjælp af både en "fixed effects model" og en "random effects model"
Hvad fandt de ud af?
Studiet fandt en statistisk signifikant forskel i ordinationsraten af analgesia til patienter kategoriseret som "black" sammenlignet med "white" med OR på 0,6 [0,43-0,83], altså en 40% mindre sandsynlighed for at sorte patienter fik smertestillende, hvilket må siges bestemt også at være klinisk signifikant.
For de andre patientgrupper pegede resultaterne alle i retning af væsentligt mindre sandsynlighed for ordination af smertestillende til minoritetsgrupperne sammenlignet med hvide, men for patienter kategoriseret som "hispanic" var resultatet kun statistisk signifikant ved brug af "fixed effects model" (OR 0,7 [CI 0,57-0,87]) og lige akkurat ikke ved brug af "random effects model" (OR 0,75 [CI 0,52-1,09]), mens ingen af resultaterne var statistisk signifikante for "asian" eller "other", måske da begge grupper var meget små.
Hvad betyder det?
Forfatterne angiver at følge PRISMA-metodikken for meta-analyser og krydser mange af de vigtige punkter af på tjeklisten, men der er enkelte punkter hvor artiklen enten ikke nævner eller blot skøjter let henover vigtige ting såsom hvilke databaser der er søgt i eller det faktum at heterogeniciteten blandt studierne var ganske høj. Studierne der havde sammenligninger mellem White og Black havde en heterogenicitet på 71%, mens studier der sammenlignede White og hispanic have en heterogenicitet på 60%.
Særligt heterogeniciteten kan betyde, at studiet sammenligner æbler og bananer. Det gælder f.eks patientpopulationernes sammensætning eller inklusionskrietrier eller sværhedsgraden af deres skader og dermed behov for smertestillende. Studiegruppen har forsøgt at imødekomme dette ved at angive resultater udregnet med både en fixed effects model samt en random effects model
Studiet ligger op til at der i de øvrige minoritetsgrupper er signifikans, mens der ved gennemgang ikke helt kan konkluderes en signifikans omend der er en trend der går i denne retning.
Smertestillende ikke er et direkte patient-relateret outcome og der er ikke taget højde for smerteintensitet ved f.eks. VAS-skala.
Selvom meta-analysen inkluderer studier udelukkende foretaget i en amerikansk akutafdeling, giver den formodning om at der kan være underbehandling af smerter hos etniske minoriteter. Begrebet "etniske smerter" kan her lede til en spændende snak om race versus kulturelle forhold hos den sundhedsfaglige der beslutter anvendelsen af smertestillende.
Hvad siger jeg til min patient (/kollega)?
"Studiet her lægger mere end noget andet op til en reflektion over min egen praksis og tilgang til den smerteforpinte etniske patient.
Yder jeg samme omsorg og pleje til alle mine patienter, eller har jeg et bias (som kan være forårsaget af både interne som eksterne omstændigheder) henimod hyppigere at tilbyde smertestillende til patienter der "ligner mig selv" eller som det er lettere for mig at relatere til af f.eks. kulturelle eller sociale årsager.
Måske er det her et af de områder hvor jeg bevidst skal tillære mig en "kognitiv debiasing strategi" og stoppe op, reflektere og evt. med vilje spørge en ekstra gang om patienter i disse minoritetskategorier har behov for yderligere smertestillende?"
Referencer og mere FOAMed om emnerne:
- Le Gal G, Kovacs MJ, Bertoletti L, Couturaud F, Dennie C, Hirsch AM, Huisman MV, Klok FA, Kraaijpoel N, Mallick R, Pecarskie A, Pena E, Phillips P, Pichon I, Ramsay T, Righini M, Rodger MA, Roy PM, Sanchez O, Schmidt J, Schulman S, Shivakumar S, Trinh-Duc A, Verdet R, Vinsonneau U, Wells P, Wu C, Yeo E, Carrier M; SSPE Investigators. Risk for Recurrent Venous Thromboembolism in Patients With Subsegmental Pulmonary Embolism Managed Without Anticoagulation : A Multicenter Prospective Cohort Study. Ann Intern Med. 2022 Jan;175(1):29-35. doi: 10.7326/M21-2981. Epub 2021 Nov 23. PMID: 34807722.
- Connolly SJ, Karthikeyan G, Ntsekhe M, Haileamlak A, El Sayed A, El Ghamrawy A, Damasceno A, Avezum A, Dans AML, Gitura B, Hu D, Kamanzi ER, Maklady F, Fana G, Gonzalez-Hermosillo JA, Musuku J, Kazmi K, Zühlke L, Gondwe L, Ma C, Paniagua M, Ogah OS, Molefe-Baikai OJ, Lwabi P, Chillo P, Sharma SK, Cabral TTJ, Tarhuni WM, Benz A, van Eikels M, Krol A, Pattath D, Balasubramanian K, Rangarajan S, Ramasundarahettige C, Mayosi B, Yusuf S; INVICTUS Investigators. Rivaroxaban in Rheumatic Heart Disease-Associated Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2022 Sep 15;387(11):978-988. doi: 10.1056/NEJMoa2209051. Epub 2022 Aug 28. PMID: 36036525.
- Lee P, Le Saux M, Siegel R, Goyal M, Chen C, Ma Y, Meltzer AC. Racial and ethnic disparities in the management of acute pain in US emergency departments: Meta-analysis and systematic review. Am J Emerg Med. 2019 Sep;37(9):1770-1777. doi: 10.1016/j.ajem.2019.06.014. Epub 2019 Jun 5. PMID: 31186154.