Akutmedicinsk Farmakologi – Appendix: Standard behandlinger op til debat

Senest opdateret d. 19/8-20

Formålet med denne ikke-udtømmende oversigt er ikke, at du skal stoppe at anvende medicinen herunder. Formålet er en diskussion, hvorudfra vi kan genoverveje, hvilke medicinske behandlinger vi ønsker at prioritere; i hvilken rækkefølge de skal gives og hvordan patienten informeres om NNH:NNT-ratioen. Vi vil som læger ofte stærkt overvurdere NNT og undervurdere NNH (bl.a fordi studier – særligt ikke farma-støttede studier – laves for at finde NNH). Som system anvender vi penge på sub-optimal medicin, hvor de penge bedst er anvendt andre steder, end til dyr ineffektiv medicin. Mange af behandlingerne er ikke skadelige, men de figurerer i guidelines ofte på niveau med anden meget mere effektiv medicin, oftest uden en tydelig hierakisk fordeling af den betydeligt lavere effekt / vigtighed (dette emne bliver en blog en dag, og indtil da se fx First10Em hér, hér og Jerome Hoffman hér)

…I want a doctor who is prepared to think. I long for the day, when NICE stops producing guidelines and simply gives us summaries of the evidence instead , with clear indication of the limitations of their evidence and the extend of uncertainty, and always acknowledging the possibility of harm. So that NICE too, encourages clinicians to think instead of telling them what to do

Iona Heath (BMJ), Eminence or evidence-based medicine: why this question is still relevant today (youtube 17:50-20:30)

Opportunity cost, er konceptet om at vi har en finit mængde energi / tid / penge at anvende, og anvendes det på én ting, kan vi ikke anvende det på noget andet. Lad os sørge for, at de 2-3 ting vi når at gøre for patienten i akutmodtagelsen i det mindste er det værd.

Medical reversal: Et vigtigt koncept, som jeg vil lade dets grundlæggere om at forklare

[Medical] Reversal occurs when a currently accepted therapy is overturned, found to be no better than the therapy it replaced. This often occurs when a practice – a diagnostic tool, a medicine, a procedure, or a surgical technique – is adopted without a robust evidence base.

Many people dismiss this phenomenon [reversal] as the natural course of science: of cource hypotheses turn out to be wrong, and we can only move forward through trial and error. Although this is certainly true in biomedical science – where there are false starts, good hypotheses that fail to live up to expectations – it is not the case in medicine. Medicine is the application of science. When a scientific theory is disproved, it should happen in a lab or in the equivalent place in clinical science, the controlled clinical trial. It should not be disproved in the world of clinical medicine, where millions of people may have already been exposed to an ineffective, or perhaps even harmful, treatment

Prasad og Cifu: Medical Reversal 2016 (bog) s. 2-6

Kort sagt, så ridder vi på en bølge af fordomstids dårligt lavede studier, “fysiologiske”-uafprøvede hypoteser / paradigmer overført til virkelighed uden studie-opbakning (i.e “…but it makes sense physiologically”…ja, hvis vores paradigme på området faktisk passer i den komplekse menneskekrop- og sind) , interessekonflikter / farma-styret pre-matur indførelse af tvivlsom behandling, dårligt funderede guidelines med hybris-anbefalinger på vagt evidens grundlag – og problemet med ikke at kunne trække medicin tilbage, når det allerede er ude. En ny blog kommer om dette emne. Men indtil da, læs da gerne Professor Simon Carleys nyligt publicerede artikel om emnet, som er mere relevant nu i COVID19-tider, end nogensinde:

Carley et al, 2020: Evidence-based medicine and COVID-19: what to believe and when to change

og lyt til Ken Milnes interview med Carley om artiklen

Jeg har samlet bare nogle få eksempler for at vise pointen – der findes mange flere (se bare theNNT’s ”things that work” VS ”things that don’t”, som man kan se i side-baren når du clicker ind på et behandling).

Behandlinger der bør genovervejes som standard of care

Neurologi

  • tPa til stroke indenfor 4,5 timer vinduet (ej wake-up)
    • Hvorfor: Dette er måske den varmeste kartoffel og en af de mest debatterede emner indenfor akutmedicin de seneste mange år. Der findes uendelige veludførte debat-videoer, blogs og links (jeg har lagt nogle af dem op herunder). På den ene side har vi gruppen, der mener, at de 12 RCT’er, der er udført på stroke ikke overbevisende taler for, at anvende trombolyse så bredt som det anvendes i dag (ledt af bl.a. Jerome Hoffman, Ken Milne m.fl.) og på den anden side, pro-trombolyse siden der argumenterer, at det det ikke anvendes bredt nok, og forsøger at udvide vinduet for behandling (fx Eddy Lang, og megen af stroke-neurologi ekspertisen). Jeg tror man efterhånden selv må skabe sin egen mening, da der findes kloge og dygtige mennesker fra både neurologi- og akutmedicin på begge sider af argumentet (omend flere neurologer er pro, end imod). Jeg har tidligere talt om de andre elementer end logik, der findes i denne debat, herunder bl.a det vigtige EBM element “patients values” (er villige til at prøve, pga den store invalidering ved strokes – dette er dog en slippery sloap med så dårlig evidensbase: hvad kan vi ellers ikke prøve?) og “indication creep” (tendensen til – i stor grad styret af industrien – at udvide kriterierne- og tidsvinduerne for stroke-behandling). Men lad os denne gang kort tale om evidensen.
      Evidensen: Når man kigger på de store RCT studier (og det er det, vi helst gerne vil – dyk ind i dette emne via kilderne herunder, eller se oversigten i tabellerne herunder), så kommer skepsisen af, den manglende evidensbase, og det vage grundlag på hvilket trombolyse i første omgang – som så mange andre behandlinger – blev indført (dårligt udført studier, tvivlsomme outcomes, farmakologisk stærkt støttede og ofte stoppet før tid, dårlige fragility index m.m). Debatten blev endnu mere livlig, da theNNT ændrede sin anbefaling fra “rød” (ulemper > fordele) til “grøn” (fordele > ulemper) efter en Embersons metaanalyse fra 2014 (TheNNT stroke 2019) – en analyse, der udførtes med stærke interessekonflikter (bl.a. støtte fra alteplase-producenten: “When you look at the disclosures reported in the study by Emberson et al., there are multiple conflicts reported including: research grants, advisory board membership, honoraria, speaker fees, travel support from Boehringer Ingelheim who markets and sells tPA” – kilde: https://lowninstitute.org/will-it-take-50-100-years-to-get-the-right-answer-about-tpa-for-stroke/) . Nu er debatten igen blusset op efter re-analyse studiet af Alper et al 2020. Personligt er min holdning (moderat), at det efterhånden er svært, set med EBM-øjne at forsvare trombolyse for iskæmisk stroke på den måde det anvendes i dag (de selekterede grupper som det muligvis virker på, kender vi ikke til / kan ej uddifferentieres klinisk endnu – risikoen er for symptomatisk blødning er signifikant). Skal vi fortsætte som vi gør nu, skal vi enten lave et nyt dobbelblindet RCT med trombolyse Vs ASA, som ikke er farmakologisk støttet – eller helt droppe dette koncept og gå videre til noget nyt. Vi skal dog nok ikke holde vejret: https://lowninstitute.org/will-it-take-50-100-years-to-get-the-right-answer-about-tpa-for-stroke/
    • Anvend i stedet: Fortsæt med at trombolysere dine patienter (da det stadig betragtes som standard of care), men indgå gerne i debatten om emnet med dine kollegaer og dine neurologer. Guidelines rundt omkring i verden viser stadig, at dette er en højt anbefalet behandling (særligt <3 timer). Forhåbentligt tager det ikke 100 år før vi får bedre evidens på området
    • Kilder: EmCases (https://emergencymedicinecases.com/thrombolysis-endovascular-therapy-for-stroke/, https://emergencymedicinecases.com/endovascular-therapy-stroke/), LITFL (https://litfl.com/the-use-of-thrombolysis-as-a-treatment-for-acute-stroke/ ), SGEM og Ken Milne (mange findes – Ken MIlne er stærkt skeptisk imod trombolyse – start hér: https://thesgem.com/2019/03/sgem-xtra-walk-of-life-thrombolysis-for-acute-ischemic-stroke/ + https://lowninstitute.org/will-it-take-50-100-years-to-get-the-right-answer-about-tpa-for-stroke/ + http://thesgem.com/2020/07/sgem297-tpa-advocates-be-like-never-gonna-give-you-up/), Rebel EM (https://rebelem.com/thrombolysis-in-acute-ischemic-stroke-now-we-have-no-positive-rcts/), EmCrit/pulmcrit (https://emcrit.org/pulmcrit/fragility-index-ninds/), Ken Milne og Eddy Lang: CJEM Debate Series: #TPA should be the initial treatment in eligible patients presenting with an acute ischemic stroke
      Alper et al, 2020: Thrombolysis with alteplase 3–4.5 hours after acute ischaemic stroke: trial reanalysis adjusted for baseline imbalances + commentary + Alper: The Dangers of Selective Analysis: Has stroke treatment been misguided for a decade?

Før Alper et als re-analyse af ECASS-III og Jerome Hoffmans re-analyse af NINDS-II

https://lowninstitute.org/wp-content/uploads/2020/07/Screen-Shot-2020-07-20-at-2.03.23-PM.png

Efter Alper et al og Hoffman et al

We do not know how another trial would turn out, and if we don’t come out ahead, we would have a terrible self-inflicted wound. Another study may be good for America, but it would not be a good thing for us

EmCases Journal Jam, Journal Jam 10 Thrombolysis & Endovascular Therapy for Stroke Part 1. Om Alteplase firmaets holdning til nye trials efter deres første positive (men inkonklusive) TIMI trial (behandling af AKS med trombolyse)

Looking at two SRMAs of the research, one can see how fCOI may impact the results. One review by Emberson et al. found that tPA significantly improves the overall odds of a good stroke outcome when delivered within 4.5 h of stroke onset, but the authors only included nine of the available RCTs. When you look at the disclosures reported in the study by Emberson et al., there are multiple conflicts reported including: research grants, advisory board membership, honoraria, speaker fees, travel support from Boehringer Ingelheim who markets and sells tPA. In contrast, a review from Donaldson et al., which looked at 26 RCTs of thrombolytics and found no benefit, the authors report no competing interests.

Ken Milne og Daniel Fatovich (begge akutmedicinere, sidstnævnte professor): Will it take 50-100 years to get the right answer about tPA for stroke? (Lown institue)

Smerte

Blødning

Kardiologi

Infektionsmedicin

Andet

  • C1-esterase hæmmere  og FFP til hereditært angioødem
    • Hvorfor: Dyrt og i industrisponserede studier aldrig vist mortalitet / morbiditet eller anden vigtig benefit (udover afkortning af tid).
    • Anvend i stedet: Ring anæstesi hurtigere
  • Liberal IV væske
    • Hvorfor: 30 mL/kg er ikke velfunderet ift væskebehandling i sepsis, og formentlig farlig for mange patienter (særligt hvis ekstrapoleret ukritisk til andre grupper). Patienter vi giver væske til er så heterogen en gruppe, at væske-debatten bølger (hehe…) imellem det ene eller andet. Sandheden er nok, at IV-væske som alt andet (også ilt-behandling) er en ordination med virkning og bivirkning. Er patienten ikke dehydreret eller har et salt-deficit, så er behovet for væske på akutmodtagelsen nok stærkt over-vurderet, særligt udover 500-1000 mL. Ved traume findes der efterhånden evidens imod at give >500-1000 mL ved aktivt blødende patienter (pga øget mortalitet og ødelæggelse af glukokalyxen m.m).
      Særligt IV Vs PO (selvom IV er en metode at sikre, at patienten faktisk får sin ”medicin”, og derfor mere en sundheds-systems årsag, end en patientorienteret årsag). Debatten mellem hvilken væske der skal være standard (0,9% NaCl (”saline”), eller Ringer-Acetat eller Ringer-Laktat, betyder formentlig ikke det store på akutmodtagelsen i min mening, men er mere end afdelings- og intensiv debat, da de hér giver majoriteten af væsken. Hør gerne denne forelæsnings-debat for en sober håndtering: https://codachange.org/2020/07/13/the-greatest-fluid-debate/
    • Anvend i stedet: IV væske bør betragtes som al anden medicin du giver din patient. Udvalgte patienter kan behøve større mængder (HHS / DKA, pankreatit m.m), men sjældent 30 mL/kg over få timer. Hvilke væske du giver i hvilken situation virker til at være et uendeligt debaterbart emne, hvor svaret som al EBM er: “it depends” – for guidning se fx lægemiddelstyrelsens Natrium-folder
  • Dræn ved spontanpneumothorax
    • Hvorfor: Studie-Præ-test sandsynligheden (https://www.edguidelines.com/ebm2point0/ ) for at konservativ behandling var mindst ligeså god som at ligge dræn på unilaterale spontan pneumothorax, var allerede høj. Når en australsk gruppe, hvis navne I vil have set før på denne blog (Keijzers et al: Don’t just do something, stand there – Deliberate Clinical Intertia), det mest veludførte studie på området hidtils, og udkom med det i 2020, er post-test sandsynligheden for konservativ behandling blevet så meget større, at man kraftigt bør overveje at gøre det til standard praksis.
    • Anvend i stedet: Ved unilaterale ukomplicerede spontanpneumothorax’, overvej kraftigt konservativ behandling, hvis din patientgruppe passer ind i studiegruppen (brown et al herunder)
https://pbs.twimg.com/media/EPe1NU5VUAAzJeX?format=jpg&name=large

Interventioner / Medicin vi anvender for lidt